Sequentielles T und I mit H101 über HAI für BCLC C-Stadium HCC: Eine prospektive Single-Center-Single-Arm-Pilotstudie

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der Studie, Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Bereitschaft zur Nachuntersuchung;
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
3. Klinisch oder pathologisch bestätigtes BCLC-Hepatozelluläres Karzinom im Stadium C ohne vorherige TACE oder systemische Behandlung;
4. Ausgangsbildgebung (MRT oder CT), die messbare Läsionen mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1 cm zeigt;
5. Child-Pugh-Score ≤ 7 (Child-Pugh A-B);
6. Lebertumorbelastung, die 50 % des Lebervolumens nicht überschreitet;
7. Kann Tabletten normal schlucken;
8. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (siehe Anhang 1 für die ECOG-PS-Bewertung);
9. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;
10. Wichtige Organfunktion, die die folgenden Kriterien erfüllt (keine Bluttransfusionen oder Blutprodukte und keine medikamentöse Korrektur innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung): Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L, Thrombozytenzahl > 80 × 10^9/ L, Hämoglobin ≥ 90 g/L; Biochemie: Serumalbumin ≥ 28 g/L, Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1 × ULN (bei abnormalen Werten sollten auch die Werte von freiem Triiodthyronin (FT3) und freiem Thyroxin (FT4) überprüft werden. Wenn die FT3- und FT4-Werte normal sind, kann der Patient einbezogen werden. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (7 Tage vor der ersten Dosis); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (7 Tage vor der ersten Dosis); Alkalische Phosphatase (AKP) ≤ 2,5 × ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN;
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten, indem sie die Einwilligungserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterzeichnen. Ein negativer Serumtest auf humanes Choriongonadotropin (HCG) innerhalb einer Woche vor der Einschreibung ist erforderlich und die Patientin darf nicht stillen. Frauen, die menstruieren, die Menopause noch nicht erreicht haben (definiert als ≥ 12 Monate Amenorrhoe ohne andere Ursachen) und sich keiner Sterilisationsverfahren (wie Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben, gelten als gebärfähig;
12. Männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten. Während dieser Zeit müssen männliche Teilnehmer außerdem zustimmen, kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Signifikante klinische Blutungssymptome oder deutliche Tendenzen zu gastrointestinalen Blutungen (z. B. schwere Ösophagus- oder Magenvarizen, aktive Magen-Darm-Geschwüre oder Vaskulitis) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Wenn während des Screenings ein positiver Befund auf okkultes Blut im Stuhl festgestellt wird, ist eine erneute Untersuchung erforderlich, und wenn immer noch positiv, muss eine Magenspiegelung durchgeführt werden.
2. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte mit der Möglichkeit eines erneuten Auftretens (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose – nur Personen, die durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden, sind zugelassen) . Personen mit Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie), bei denen das Asthma im Kindesalter vollständig abgeklungen ist und bei denen im Erwachsenenalter kein Eingriff erforderlich ist, können eingeschlossen werden. Asthmapatienten, die für medizinische Eingriffe Bronchodilatatoren benötigen, können nicht eingeschlossen werden.
3. Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen Steroiden innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung zu immunsuppressiven Zwecken (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
4. Allergie gegen monoklonale Antikörper, gegen die Angiogenese gerichtete Arzneimittel oder Hilfsstoffe.
5. Bekannte Vorgeschichte von Metastasen im Zentralnervensystem oder hepatischer Enzephalopathie.
6. Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder diese bereits erhalten haben.
7. Aszites mit klinischen Symptomen, die eine Parazentese oder Drainage erfordern, oder Aszites, das innerhalb der letzten 3 Monate drainiert wurde. Ausgeschlossen ist asymptomatischer Aszites mit minimalen Mengen, die auf der Bildgebung sichtbar sind.
8. Unkontrollierte Hypertonie trotz blutdrucksenkender Medikamente (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg) (Durchschnitt von ≥2 Messungen). Frühere Bluthochdruckkrise oder hypertensive Enzephalopathie.
9. Schwere Jodkontrastallergie, die eine TACE-Behandlung verhindert.
10. HBV-DNA >2000 IU/ml (oder 10^4/ml); oder HCV-RNA >10^3/ml; oder HBsAg+ Anti-HCV-Antikörper-positive Patienten.
11. Gerinnungsstörung (International Normalized Ratio (INR) >2,0, Prothrombinzeit (PT) > 16 s), Blutungsneigung oder Erhalt einer thrombolytischen oder gerinnungshemmenden Therapie. Die vorbeugende Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
12. Arterielle Thromboembolien innerhalb der letzten 6 Monate, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, intrazerebraler Blutung, Hirninfarkt) oder tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie vom Grad 3 oder höher nach CTCAE.
13. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- und Thrombosestörungen (z. B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie).
14. Die Urinanalyse weist auf eine Proteinurie ≥++ oder einen 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g hin.
15. Aktive Infektion, unerklärliches Fieber ≥38,5°C innerhalb einer Woche vor der Einschreibung oder Leukozytenzahl >15×10^9/L während des Screenings. Therapeutische Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung (ausgenommen prophylaktische Antibiotika, die ≤ 48 Stunden lang intravenös verabreicht werden).
16. Angeborene oder erworbene Immundefekte (z. B. HIV-Infektion).
17. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre (außer geheiltem Basalzellkarzinom und Zervixkarzinom in situ).
18. Unkontrollierte Herzsymptome oder -erkrankungen wie Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher oder Echokardiographie, die eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % zeigt; instabile Angina pectoris; Herzinfarkt innerhalb des letzten Jahres; signifikante klinische supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention im EKG erfordern; QTc >450 ms (männlich) oder QTc >470 ms (weiblich) im Ruhe-EKG.
19. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, wobei die Strahlentherapiefläche bei Patienten mit Knochenmetastasen 5 % der Knochenmarkfläche überschreitet.
20. Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (z. B. Aneurysmen, die eine chirurgische Reparatur erfordern, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombosen) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
21. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienmedikament oder mögliche Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Studie.
22. Vorherige Behandlung mit anderen Anti-PD-1-Antikörpern oder einer anderen gezielten PD-1/PD-L1-Immuntherapie oder vorherige gezielte Therapie.
23. Schwangere, stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden möchten.
24. Alle anderen Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfers die Studienergebnisse beeinflussen oder zum Abbruch der Studie führen können, wie Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern (einschließlich psychiatrischer Störungen), schwere Laboranomalien oder familiäre oder soziale Faktoren, die den Patienten betreffen Sicherheit.
25. Schwere, nicht heilende oder offene Wunden, aktive Geschwüre oder unbehandelte Frakturen.
26. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (ausgenommen diagnostische Verfahren) oder erwartete Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie.
27. Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren (z. B. Rifampicin und ähnliche Wirkstoffe) oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
28. Teilnahme an anderen klinischen Arzneimittelstudien innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
29. Andere Faktoren, die der Prüfer für eine Studienteilnahme als ungeeignet erachtet.