T e I secuenciales con H101 a través de HAI para CHC en estadio BCLC C: un estudio piloto prospectivo de un solo centro y un solo brazo

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en el estudio, firmar el formulario de consentimiento informado y estar dispuesto a someterse a seguimiento;
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, independientemente del sexo;
3. Carcinoma hepatocelular en estadio C BCLC clínica o patológicamente confirmado, sin TACE previo ni tratamiento sistémico;
4. Imágenes de referencia (MRI o CT) que muestran lesiones mensurables con un diámetro más largo ≥ 1 cm;
5. Puntuación de Child-Pugh ≤ 7 (Child-Pugh A-B);
6. Carga de tumores hepáticos que no exceda el 50% del volumen del hígado;
7. Capaz de tragar pastillas normalmente;
8. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (consulte el Apéndice 1 para conocer la puntuación ECOG PS);
9. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
10. Función de los órganos principales que cumple con los siguientes criterios (sin transfusiones de sangre ni productos sanguíneos, y sin corrección de medicamentos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento): Hematología: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas > 80 × 10^9/ L, hemoglobina ≥ 90 g/L; Bioquímica: albúmina sérica ≥ 28 g/l, hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 × LSN (si es anormal, también se deben verificar los niveles de triyodotironina libre (FT3) y tiroxina libre (FT4). Si los niveles de FT3 y FT4 son normales, se puede incluir al paciente); Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (7 días antes de la primera dosis); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (7 días antes de la primera dosis); Fosfatasa alcalina (AKP) ≤ 2,5 × LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN;
11. Mujeres en edad fértil: deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de tener relaciones heterosexuales firmando el formulario de consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se requiere una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero negativa dentro de la semana anterior a la inscripción y la paciente no debe estar amamantando. Las mujeres que están menstruando, que no han alcanzado la menopausia (definida como ≥ 12 meses de amenorrea sin otras causas) y que no se han sometido a procedimientos de esterilización (como histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) se consideran en edad fértil;
12. Para los participantes masculinos con parejas en edad fértil, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de tener relaciones heterosexuales firmando el formulario de consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Durante este período, los participantes masculinos también deben aceptar no donar esperma.

Criterios de exclusión:

1. Síntomas de sangrado clínico significativo o tendencias claras de sangrado gastrointestinal (p. ej., várices esofágicas o gástricas graves, úlceras gastrointestinales activas o vasculitis) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Si la sangre oculta en heces es positiva durante la detección, se requiere una nueva verificación y, si aún es positiva, se debe realizar una gastroscopia.
2. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes con potencial de recurrencia (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, inflamación pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo; solo se permiten sujetos controlados con terapia de reemplazo hormonal) . Se pueden incluir sujetos con afecciones de la piel que no requieran tratamiento sistémico (p. ej., vitiligo, psoriasis, alopecia), asma infantil completamente resuelta y que no necesiten intervención en la edad adulta. No se pueden incluir pacientes con asma que requieran broncodilatadores para intervención médica.
3. Uso de inmunosupresores o esteroides sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción con fines inmunosupresores (dosis> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
4. Alergia a cualquier anticuerpo monoclonal, fármaco dirigido a la angiogénesis o excipiente.
5. Historia conocida de metástasis en el sistema nervioso central o encefalopatía hepática.
6. Pacientes que se están preparando para o han recibido previamente trasplantes de órganos o alogénicos de médula ósea.
7. Ascitis con síntomas clínicos que requieran paracentesis o drenaje, o ascitis que haya sido drenada en los últimos 3 meses. Excluye ascitis asintomática con cantidades mínimas observadas en las imágenes.
8. Hipertensión no controlada a pesar de la medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (promedio de ≥2 mediciones). Crisis previa de hipertensión o encefalopatía hipertensiva.
9. Alergia grave al contraste yodado que impide el tratamiento con TACE.
10. ADN-VHB >2000 UI/ml (o 10^4/ml); o ARN-VHC >10^3/ml; o pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC HBsAg +.
11. Disfunción de la coagulación (índice internacional normalizado (INR) >2,0, Tiempo de protrombina (PT) >16s), tendencias hemorrágicas o en tratamiento trombolítico o anticoagulante. Se permite el uso preventivo de aspirina en dosis bajas y heparina de bajo peso molecular.
12. Eventos de tromboembolismo arterial en los últimos 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia intracerebral, infarto cerebral) o trombosis venosa profunda o embolia pulmonar CTCAE de grado 3 o superior.
13. Trastornos de trombosis y hemorragia hereditarios o adquiridos conocidos (p. ej., hemofilia, trastornos de la coagulación, trombocitopenia).
14. Análisis de orina que indique proteinuria ≥++ o proteína en orina de 24 horas >1,0 g.
15. Infección activa, fiebre inexplicable ≥38,5°C en la semana anterior a la inscripción o recuento de leucocitos >15×10^9/L durante la selección. Antibióticos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción (excluidos los antibióticos profilácticos administrados por vía intravenosa durante ≤48 horas).
16. Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (p. ej., infección por VIH).
17. Historia de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años (excepto carcinoma de células basales curado y carcinoma de cuello uterino in situ).
18. Síntomas o enfermedades cardíacas no controladas, como insuficiencia cardíaca clase II de la NYHA o superior, o ecocardiografía que muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; angina inestable; infarto de miocardio en el último año; arritmias clínicas supraventriculares o ventriculares significativas que requieren tratamiento o intervención en el ECG; QTc >450 ms (hombre) o QTc >470 ms (mujer) en ECG en reposo.
19. Radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, con un área de radioterapia superior al 5% del área de la médula ósea en pacientes con metástasis ósea.
20. Eventos vasculares importantes (p. ej., aneurismas que requieren reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
21. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores al fármaco del estudio o posible administración de vacunas vivas durante el estudio.
22. Tratamiento previo con otros anticuerpos anti-PD-1 u otra inmunoterapia dirigida a PD-1/PD-L1, o terapia dirigida previa.
23. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil que no deseen utilizar anticonceptivos.
24. Cualquier otro factor que pueda afectar los resultados del estudio o llevar a la interrupción del estudio, a juicio del investigador, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves que requieran tratamiento concurrente (incluidos trastornos psiquiátricos), anomalías de laboratorio graves o factores familiares o sociales que afecten al paciente. seguridad.
25. Heridas graves, que no cicatrizan o abiertas, úlceras activas o fracturas no tratadas.
26. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (excluidos los procedimientos de diagnóstico) o necesidad prevista de cirugía mayor durante el estudio.
27. Uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19 (p. ej., rifampicina y agentes similares) o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
28. Participación en otros ensayos clínicos de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
29. Otros factores que el investigador considere inadecuados para participar en el estudio.