Sekwencyjne T i I z H101 przez HAI dla stopnia BCLC C HCC: perspektywiczne jednoośrodkowe badanie pilotażowe z jednoramiennym ramieniem

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział w badaniu, podpisanie formularza świadomej zgody i chęć poddania się dalszym badaniom;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, niezależnie od płci;
3. Klinicznie lub patologicznie potwierdzony rak wątrobowokomórkowy BCLC w stadium C, bez wcześniejszego leczenia TACE lub systemowego;
4. Obrazowanie wyjściowe (MRI lub CT) wykazujące mierzalne zmiany o najdłuższej średnicy ≥ 1 cm;
5. Wynik w skali Child-Pugh ≤ 7 (A-B w skali Child-Pugh);
6. Obciążenie nowotworem wątroby nie przekraczające 50% objętości wątroby;
7. Potrafi normalnie połykać pigułki;
8. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-1 (patrz Załącznik 1 dotyczący punktacji ECOG PS);
9. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące;
10. Czynność głównych narządów spełniająca następujące kryteria (brak transfuzji krwi lub produktów krwiopochodnych oraz brak korekty leków w ciągu 2 tygodni przed leczeniem): Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10^9/l, liczba płytek krwi > 80 × 10^9/ L, hemoglobina ≥ 90 g/L; Biochemia: albuminy w surowicy ≥ 28 g/l, hormon tyreotropowy (TSH) ≤ 1 × GGN (w przypadku nieprawidłowych wartości należy również sprawdzić stężenie wolnej trijodotyroniny (FT3) i wolnej tyroksyny (FT4). Jeżeli poziomy FT3 i FT4 są w normie, pacjenta można uwzględnić); Bilirubina ≤ 1,5 × GGN (7 dni przed pierwszą dawką); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN (7 dni przed pierwszą dawką); Fosfataza alkaliczna (AKP) ≤ 2,5 × GGN; Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN;
11. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych i podpisać formularz świadomej zgody przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wymagany jest ujemny wynik testu na ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG) w surowicy w ciągu tygodnia przed włączeniem, a pacjentce nie wolno karmić piersią. Kobiety, które miesiączkują, które nie osiągnęły menopauzy (definiowanej jako brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez innych przyczyn) i które nie zostały poddane zabiegom sterylizacji (takim jak histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów) uważa się za zdolne do zajścia w ciążę;
12. W przypadku mężczyzn mających partnerów w wieku rozrodczym muszą oni zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych i podpisać formularz świadomej zgody przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W tym okresie uczestnicy płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia.

Kryteria wykluczenia:

1. Istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego (np. ciężkie żylaki przełyku lub żołądka, czynne wrzody przewodu pokarmowego lub zapalenie naczyń) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Jeśli podczas badania przesiewowego wynik badania przesiewowego na krew utajoną w kale będzie dodatni, konieczne jest ponowne badanie, a jeśli wynik nadal będzie dodatni, należy wykonać gastroskopię.
2. Czynne choroby autoimmunologiczne lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie z możliwością nawrotu (w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy – dozwolone są wyłącznie osoby kontrolowane hormonalną terapią zastępczą) . Do badania można włączyć pacjentów, u których choroby skóry nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie), u których astma dziecięca została całkowicie wyleczona i nie wymagają interwencji w wieku dorosłym. Nie można uwzględnić pacjentów z astmą wymagających leczenia rozszerzającego oskrzela.
3. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub steroidów o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania w celach immunosupresyjnych (dawka prednizonu > 10 mg/dobę lub odpowiednika).
4. Alergia na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne, leki ukierunkowane na angiogenezę lub substancje pomocnicze.
5. Znana historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub encefalopatii wątrobowej.
6. Pacjenci, którzy przygotowują się do przeszczepienia narządów lub allogenicznego szpiku kostnego lub otrzymali go w przeszłości.
7. Wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi paracentezy lub drenażu, lub wodobrzusze, które zostały osuszone w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Nie obejmuje bezobjawowego wodobrzusza z minimalnymi ilościami widocznymi w obrazowaniu.
8. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) (średnia z ≥2 pomiarów). Przebyty kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
9. Ciężka alergia na kontrast jodowy uniemożliwiająca leczenie TACE.
10. HBV-DNA >2000 IU/ml (lub 10^4/ml); lub RNA HCV >10^3/ml; lub HBsAg+ z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty-HCV.
11. Zaburzenia krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >2,0, czas protrombinowy (PT) > 16 s), skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach i heparyny drobnocząsteczkowej.
12. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne, krwotok śródmózgowy, zawał mózgu) lub zakrzepica żył głębokich stopnia 3 lub wyższego według CTCAE lub zatorowość płucna.
13. Znane dziedziczne lub nabyte zaburzenia krwawienia i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, trombocytopenia).
14. Badanie moczu wskazuje na białkomocz ≥++ lub dobowe białko moczu >1,0 g.
15. Aktywna infekcja, niewyjaśniona gorączka ≥38,5°C w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania lub liczba leukocytów >15×10^9/l podczas badania przesiewowego. Antybiotyki lecznicze w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem antybiotyków profilaktycznych podawanych dożylnie przez ≤48 godzin).
16. Wrodzone lub nabyte niedobory odporności (np. zakażenie wirusem HIV).
17. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego i raka szyjki macicy in situ).
18. Niekontrolowane objawy lub choroby serca, takie jak niewydolność serca II lub wyższej klasy NYHA lub badanie echokardiograficzne wykazujące frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%; niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku; istotne kliniczne zaburzenia rytmu nadkomorowe lub komorowe wymagające leczenia lub interwencji w badaniu EKG; QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety) w spoczynkowym EKG.
19. Radioterapia paliatywna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, gdy powierzchnia radioterapii przekracza 5% powierzchni szpiku kostnego u chorych z przerzutami do kości.
20. Poważne zdarzenia naczyniowe (np. tętniaki wymagające leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
21. Podanie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku lub potencjalne podanie żywych szczepionek w trakcie badania.
22. Wcześniejsze leczenie innymi przeciwciałami anty-PD-1 lub inną immunoterapią ukierunkowaną na PD-1/PD-L1 lub poprzednia terapia celowana.
23. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować antykoncepcji.
24. Wszelkie inne czynniki, które w ocenie badacza mogą mieć wpływ na wyniki badania lub prowadzić do jego przerwania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne ciężkie choroby wymagające jednoczesnego leczenia (w tym zaburzenia psychiczne), poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub czynniki rodzinne lub społeczne wpływające na pacjenta bezpieczeństwo.
25. Ciężkie, niegojące się lub otwarte rany, aktywne wrzody lub nieleczone złamania.
26. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem procedur diagnostycznych) lub przewidywana potrzeba poważnej operacji w trakcie badania.
27. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19 (np. ryfampicyny i podobnych środków) lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19 w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
28. Udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
29. Inne czynniki, które badacz uzna za nieodpowiednie do wzięcia udziału w badaniu.