T e I sequenciais com H101 via HAI para BCLC estágio C HCC: um estudo piloto prospectivo de centro único e braço único

Critérios de inclusão:

1. Participar voluntariamente do estudo, assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e ter disponibilidade para acompanhamento;
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, independentemente do sexo;
3. Carcinoma hepatocelular BCLC Estágio C confirmado clínica ou patologicamente, sem TACE prévio ou tratamento sistêmico;
4. Imagens de base (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) mostrando lesões mensuráveis ​​com maior diâmetro ≥ 1 cm;
5. Pontuação de Child-Pugh ≤ 7 (Child-Pugh A-B);
6. Carga tumoral hepática não superior a 50% do volume do fígado;
7. Capaz de engolir comprimidos normalmente;
8. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (ver Apêndice 1 para pontuação ECOG PS);
9. Sobrevida esperada ≥ 3 meses;
10. Função dos principais órgãos que atende aos seguintes critérios (sem transfusões de sangue ou hemoderivados e sem correção de medicação nas 2 semanas anteriores ao tratamento): Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas > 80 × 10^9/ L, hemoglobina ≥ 90 g/L; Bioquímica: Albumina sérica ≥ 28 g/L, hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ 1 × LSN (se anormal, os níveis de triiodotironina livre (FT3) e tiroxina livre (FT4) também devem ser verificados. Se os níveis de T3L e T4L estiverem normais, o paciente pode ser incluído); Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (7 dias antes da primeira dose); Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN (7 dias antes da primeira dose); Fosfatase alcalina (AKP) ≤ 2,5 × LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN;
11. Mulheres com potencial para engravidar: devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes ou abster-se de relações heterossexuais desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. É necessário um teste sérico negativo de gonadotrofina coriônica humana (HCG) dentro de uma semana antes da inscrição, e a paciente não deve estar amamentando. Mulheres que estão menstruadas, que não atingiram a menopausa (definida como ≥ 12 meses de amenorreia sem outras causas) e que não foram submetidas a procedimentos de esterilização (como histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) são consideradas com potencial para engravidar;
12. Para participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, eles devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes ou abster-se de relações heterossexuais desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Durante este período, os participantes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma.

Critérios de exclusão:

1. Sintomas de sangramento clínico significativo ou tendências claras de sangramento gastrointestinal (por exemplo, varizes esofágicas ou gástricas graves, úlceras gastrointestinais ativas ou vasculite) dentro de 3 meses antes da inscrição. Se o sangue oculto nas fezes for positivo durante a triagem, é necessária uma nova verificação e, se ainda positivo, a gastroscopia deve ser realizada.
2. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes com potencial de recorrência (incluindo, entre outras, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, inflamação hipofisária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo e hipotireoidismo - apenas indivíduos controlados por terapia de reposição hormonal são permitidos) . Indivíduos com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia), asma infantil totalmente resolvida e nenhuma intervenção necessária na idade adulta podem ser incluídos. Pacientes com asma que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos.
3. Uso de imunossupressores ou esteroides sistêmicos nas 2 semanas anteriores à inscrição para fins imunossupressores (dose >10mg/dia de prednisona ou equivalente).
4. Alergia a quaisquer anticorpos monoclonais, medicamentos direcionados à angiogênese ou excipientes.
5. História conhecida de metástases no sistema nervoso central ou encefalopatia hepática.
6. Pacientes que estão se preparando ou que já receberam transplantes de órgãos ou medula óssea alogênicos.
7. Ascite com sintomas clínicos que requerem paracentese ou drenagem, ou ascite que foi drenada nos últimos 3 meses. Exclui ascite assintomática com quantidades mínimas observadas na imagem.
8. Hipertensão não controlada apesar da medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg) (média de ≥2 medidas). Crise prévia de hipertensão ou encefalopatia hipertensiva.
9. Alergia grave ao contraste de iodo que impede o tratamento com TACE.
10. HBV-DNA >2.000 UI/ml (ou 10^4/ml); ou RNA-HCV >10^3/ml; ou pacientes positivos para anticorpos HBsAg+ anti-HCV.
11. Disfunção de coagulação (razão normalizada internacional (INR) >2,0, Tempo de protrombina (TP) >16s), tendências hemorrágicas ou receber terapia trombolítica ou anticoagulante. O uso preventivo de aspirina em baixas doses e heparina de baixo peso molecular é permitido.
12. Eventos de tromboembolismo arterial nos últimos 6 meses, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia intracerebral, infarto cerebral) ou trombose venosa profunda grau 3 ou superior CTCAE ou embolia pulmonar.
13. Distúrbios hemorrágicos e trombose hereditários ou adquiridos conhecidos (por exemplo, hemofilia, distúrbios de coagulação, trombocitopenia).
14. Urinálise indicando proteinúria ≥++ ou proteína na urina de 24 horas >1,0g.
15. Infecção ativa, febre inexplicável ≥38,5°C dentro de 1 semana antes da inscrição ou contagem de leucócitos >15×10^9/L durante a triagem. Antibióticos terapêuticos dentro de 2 semanas antes da inscrição (excluindo antibióticos profiláticos administrados por via intravenosa por ≤48 horas).
16. Imunodeficiências congênitas ou adquiridas (por exemplo, infecção por HIV).
17. História de outras doenças malignas nos últimos 3 anos (exceto carcinoma basocelular curado e carcinoma cervical in situ).
18. Sintomas ou doenças cardíacas não controladas, como insuficiência cardíaca classe II ou superior da NYHA, ou ecocardiografia mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; angina instável; infarto do miocárdio no último ano; arritmias supraventriculares ou ventriculares clínicas significativas que requerem tratamento ou intervenção no ECG; QTc >450ms (homens) ou QTc >470ms (mulheres) no ECG de repouso.
19. Radioterapia paliativa dentro de 4 semanas antes da inscrição, com área de radioterapia excedendo 5% da área da medula óssea em pacientes com metástase óssea.
20. Eventos vasculares importantes (por exemplo, aneurismas que requerem reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição.
21. Administração de vacinas vivas dentro de 4 semanas antes do medicamento do estudo ou potencial administração de vacina viva durante o estudo.
22. Tratamento prévio com outros anticorpos anti-PD-1 ou outra imunoterapia direcionada a PD-1/PD-L1, ou terapia direcionada anterior.
23. Mulheres grávidas, amamentando ou mulheres em idade fértil que não desejam usar métodos contraceptivos.
24. Quaisquer outros fatores que possam afetar os resultados do estudo ou levar à descontinuação do estudo, conforme julgado pelo investigador, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves que requerem tratamento concomitante (incluindo distúrbios psiquiátricos), anomalias laboratoriais graves ou fatores familiares ou sociais que afetem o paciente segurança.
25. Feridas graves, que não cicatrizam ou abertas, úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
26. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição (excluindo procedimentos de diagnóstico) ou necessidade esperada de cirurgia de grande porte durante o estudo.
27. Uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C19 (por exemplo,., rifampicina e agentes semelhantes) ou inibidores fortes do CYP3A4/CYP2C19 dentro de 14 dias antes da inscrição.
28. Participação em ensaios clínicos de outros medicamentos 4 semanas antes da inscrição.
29. Outros fatores que o investigador considere inadequados para a participação no estudo.