T e I sequenziale con H101 tramite HAI per HCC in stadio BCLC C: uno studio pilota prospettico in un singolo centro e a braccio singolo

Criteri di inclusione:

1. Partecipare volontariamente allo studio, firmare il modulo di consenso informato e essere disposti a sottoporsi al follow-up;
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Carcinoma epatocellulare in stadio C BCLC clinicamente o patologicamente confermato, senza precedente TACE o trattamento sistemico;
4. Imaging basale (MRI o TC) che mostra lesioni misurabili con un diametro più lungo ≥ 1 cm;
5. Punteggio Child-Pugh ≤ 7 (Child-Pugh A-B);
6. Peso del tumore al fegato non superiore al 50% del volume del fegato;
7. In grado di deglutire normalmente le pillole;
8. Punteggio performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1 (vedere Appendice 1 per il punteggio ECOG PS);
9. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
10. Funzione degli organi principali che soddisfa i seguenti criteri (nessuna trasfusione di sangue o emoderivati ​​e nessuna correzione farmacologica nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento): Ematologia: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, conta piastrinica > 80 × 10^9/ L, emoglobina ≥ 90 g/L; Biochimica: albumina sierica ≥ 28 g/L, ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ 1 × ULN (se anormali, devono essere controllati anche i livelli di triiodotironina libera (FT3) e tiroxina libera (FT4). Se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, il paziente può essere incluso); Bilirubina ≤ 1,5 × ULN (7 giorni prima della prima dose); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (7 giorni prima della prima dose); Fosfatasi alcalina (AKP) ≤ 2,5 × ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN;
11. Donne in età fertile: devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o astenersi da rapporti eterosessuali dal firmare il modulo di consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. È richiesto un test sierico negativo sulla gonadotropina corionica umana (HCG) entro una settimana prima dell'arruolamento e la paziente non deve allattare al seno. Le donne che hanno le mestruazioni, che non hanno raggiunto la menopausa (definita come ≥ 12 mesi di amenorrea senza altre cause) e che non sono state sottoposte a procedure di sterilizzazione (come isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) sono considerate potenzialmente fertili;
12. Per i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile, devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o astenersi da rapporti eterosessuali e firmare il modulo di consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Durante questo periodo, anche i partecipanti uomini devono accettare di non donare lo sperma.

Criteri di esclusione:

1. Sintomi clinici significativi di sanguinamento o chiare tendenze al sanguinamento gastrointestinale (ad esempio, varici esofagee o gastriche gravi, ulcere gastrointestinali attive o vasculite) entro 3 mesi prima dell'arruolamento. Se il sangue occulto fecale risulta positivo durante lo screening, è necessario un nuovo controllo e, se ancora positivo, deve essere eseguita la gastroscopia.
2. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni con potenziale di recidiva (incluse ma non limitate a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, infiammazione dell'ipofisi, vasculite, nefrite, ipertiroidismo e ipotiroidismo - sono ammessi solo soggetti controllati da terapia ormonale sostitutiva) . Possono essere inclusi soggetti con patologie cutanee che non richiedono trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia), asma infantile completamente risolta e nessun intervento necessario in età adulta. I pazienti asmatici che necessitano di broncodilatatori per intervento medico non possono essere inclusi.
3. Uso di immunosoppressori o steroidi sistemici entro 2 settimane prima dell'arruolamento per scopi immunosoppressori (dose >10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
4. Allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale, farmaci mirati anti-angiogenesi o eccipienti.
5. Anamnesi nota di metastasi del sistema nervoso centrale o encefalopatia epatica.
6. Pazienti che si stanno preparando o hanno precedentemente ricevuto trapianti di organi o midollo osseo allogenico.
7. Ascite con sintomi clinici che richiedono paracentesi o drenaggio o ascite che è stata drenata negli ultimi 3 mesi. Esclude ascite asintomatica con quantità minime visibili all'imaging.
8. Ipertensione non controllata nonostante i farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg) (media di ≥ 2 misurazioni). Pregressa crisi di ipertensione o encefalopatia ipertensiva.
9. Grave allergia al mezzo di contrasto allo iodio che impedisce il trattamento con TACE.
10. HBV-DNA >2000 UI/ml (o 10^4/ml); o HCV-RNA >10^3/ml; o pazienti positivi agli anticorpi anti-HCV HBsAg+.
11. Disfunzione della coagulazione (rapporto internazionale normalizzato (INR) >2,0, Tempo di protrombina (PT) >16s), tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica o anticoagulante. È consentito l'uso preventivo di aspirina a basso dosaggio e di eparina a basso peso molecolare.
12. Eventi di tromboembolia arteriosa negli ultimi 6 mesi, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia intracerebrale, infarto cerebrale) o trombosi venosa profonda o embolia polmonare di grado CTCAE 3 o superiore.
13. Disturbi emorragici e trombotici ereditari o acquisiti noti (ad es. emofilia, disturbi della coagulazione, trombocitopenia).
14. Analisi delle urine indicante proteinuria ≥++ o proteine ​​nelle urine delle 24 ore >1,0 g.
15. Infezione attiva, febbre inspiegabile ≥ 38,5°C entro 1 settimana prima dell'arruolamento o conta leucocitaria > 15×10^9/L durante lo screening. Antibiotici terapeutici entro 2 settimane prima dell'arruolamento (esclusi gli antibiotici profilattici somministrati per via endovenosa per ≤48 ore).
16. Immunodeficienze congenite o acquisite (ad esempio, infezione da HIV).
17. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare guarito e del carcinoma cervicale in situ).
18. Sintomi o malattie cardiache non controllate, come insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore, o ecocardiografia che mostra frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; angina instabile; infarto miocardico nell'ultimo anno; aritmie cliniche sopraventricolari o ventricolari significative che richiedono trattamento o intervento sull'ECG; QTc >450 ms (maschi) o QTc >470 ms (femmine) sull'ECG a riposo.
19. Radioterapia palliativa entro 4 settimane prima dell'arruolamento, con un'area di radioterapia superiore al 5% dell'area del midollo osseo nei pazienti con metastasi ossee.
20. Eventi vascolari maggiori (ad esempio, aneurismi che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
21. Somministrazione di vaccini vivi entro 4 settimane prima del farmaco in studio o potenziale somministrazione di vaccini vivi durante lo studio.
22. Precedente trattamento con altri anticorpi anti-PD-1 o altra immunoterapia mirata contro PD-1/PD-L1, o precedente terapia mirata.
23. Donne incinte, che allattano o donne in età fertile che non vogliono usare contraccettivi.
24. Qualsiasi altro fattore che possa influenzare i risultati dello studio o portare all'interruzione dello studio, a giudizio dello sperimentatore, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi che richiedono un trattamento concomitante (compresi i disturbi psichiatrici), gravi anomalie di laboratorio o fattori familiari o sociali che influenzano il paziente sicurezza.
25. Ferite gravi, che non guariscono o aperte, ulcere attive o fratture non trattate.
26. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento (escluse le procedure diagnostiche) o necessità prevista di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
27. Uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C19 (ad es. rifampicina e agenti simili) o forti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
28. Partecipazione ad altri studi clinici sui farmaci entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
29. Altri fattori che lo sperimentatore ritiene inadeguati per la partecipazione allo studio.