BCMA/CD3 BsAb v léčbě vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu

Kritéria zahrnutí:

1. Znát a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Věk ≥18 let.

3. Definitivní diagnóza SMM: Podle kritérií IMWG 10 musí mít pacient histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom (SMM), včetně:

   1. Sérový M protein ≥ 3 g /dl a/nebo BMPC ≥ 10 % (ale ne více než 60 %)
   2. Žádná anémie: hemoglobin ≥10 g/dl
   3. Žádné selhání ledvin: sérový kreatinin ≥2,0 mg/dl
   4. Žádná hyperkalcémie: vápník ≥10,5 mg/dl
   5. rozpouštění kostních lézí bez radiografických indikací: RTG, CT nebo pozitronová emisní tomografie (PET)/CT bez rozpouštění kostních lézí, s ne více než 1 lézí na celotělové MRI (Poznámka: Podle úsudku vyšetřovatele celotělové CT nebo PET/CT může nahradit magnetickou rezonanci u pacientů s kontraindikací nebo u pacientů, pro které není magnetická rezonance dostupná).
   6. Poměr FLC <100 (pokud se nejedná o lehký řetězec ≤10 mg/dl) Poznámka: Anémie, selhání ledvin a hyperkalcémie jsou povoleny, pokud existuje důkaz, že anémie, selhání ledvin, hyperkalcémie nebo kostní léze nejsou spojeny s mnohočetným myelomem (MM).

4. Vysoce rizikové SMM jsou definovány jako splňující jedno nebo více ze tří kritérií v následující části: (i) květen 2018, (ii) IMWG 2020 a (iii) vyvíjející se vzorec.

   (i) květen 2018

   • M protein > 2 g/dl ② Poměr ovlivněných a neovlivněných FLC byl > 20 ③BMPC > 20 % ze 3 položek odpovídá jakýmkoli 2 nebo více

   (ii) IMWG 2020

   • Poměr FLC 0-10: 0 bodů 10-25: 2 body 25-40: 3 body >40: 5 bodů

     ②M protein (g/dL) 0-1,5: znamená 0 ​​bodů 1,5-3: 3 body >3: 4 body

     ③BMPC (%) 0-15: 0 bodů 15-20: 2 body 20-30: 3 body 30-40: 5 bodů >40: 6 bodů

     ④RYBY * : Ano: 2 body Žádné: 0 bodů Součet čtyř bodů je větší nebo roven 9 （iii）Progresivní model

   • Nezbytná podmínka: BMPC>10 % ② Dostatečné podmínky: a. Sérový M protein >3 g/dl b. c. IgA typ SMM Imunitní paralýza (redukce dvou nezúčastněných homologních imunoglobulinů) d. Podíl volného lehkého řetězce (FLC) v séru, který je ovlivněn/neovlivněn > 8 (ale <100) hladina proteinu e.M se zvýšila (zvýšil se typ SMM; hladina proteinu M v séru byla zvýšena o ≥25 % dvakrát za 6 měsíců.

   F.BMPC: 50 % až 59 % g. Abnormální imunofenotyp plazmatických buněk (95 % + klonovaného BMPC) a snížení jednoho nebo více nezúčastněných typů imunoglobulinů.

   h. ≥5 % buněk mělo chromozomální abnormality (t (4,14) nebo del 17 p nebo 1 q akvizice i. Zvýšený počet cirkulujících plazmatických buněk (PCs>5×106/L nebo 5%) j. Merri ukazuje na difuzní abnormality nebo 1 fokální lézi a/nebo zvýšený příjem fokální léze ve třídě PET-CT bez základní osteolytické osteopatie. Splňte potřebné podmínky, 1 nebo více dostatečných podmínek.

   *Výjimky FISH jsou definovány jako přítomnost některého z následujících: t (4,14), t (14,16), 1 q amplifikace, del 13 qt, t (4,20)

5. ECOG skóre fyzického stavu ≤2 body.

6. Splnění následujících laboratorních ukazatelů do 28 dnů před účastí ve studii:

   A. absolutní hodnota neutrofilů (ANC) >1000/ml b. Počet krevních destiček (PLC)> 75 000 /ml c. Celkový bilirubin ≤2 mg/dl d. Glutamická šťavelová aminotransferáza (AST) <2,5násobek konvenčního horního limitu (ULN) e. alaninaminotransferáza (ALT) <2,5násobek horní hranice normy (ULN) f. Odhadovaná clearance kreatininu (CLcr)≥60 ml/min.

7. Neplodné ženy splňují vstupní požadavky; Pacientky ve fertilním věku musí mít v době screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin) nebo v moči.
8. Muži, ženy v plodném věku a jejich partneři dobrovolně používají antikoncepci, kterou výzkumníci považují za účinnou během léčby a nejméně tři měsíce po transfuzi CAR T buněk.
9. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od počátečního screeningového období do 90 dnů po poslední medikaci.
10. Pacienti musí být ochotni a schopni dokončit studijní postupy a následná vyšetření.

Poznámka: Plodné ženy jsou všechny ženy, které začaly menstruovat a nejsou v pozdní menopauze a které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (např. hysterektomii, bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii). Postmenopauza je definována jako více než 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey z nespecifikovaného důvodu. Ženy, které používají metody mechanické kontroly porodnosti, jako jsou perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska, by měly být považovány za plodné. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí souhlasit s používáním kondomů při sexu se ženami v plodném věku a nesmí plánovat oplodnění ženy během období užívání studovaného léku od data podpisu formuláře informovaného souhlasu a do 3. měsíců po posledním obdržení zkoumaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika symptomatického mnohočetného myelomu: viz Čínské směrnice pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu (revidované v roce 2022);
2. Spolu s dalšími nádory, které je nutné léčit.
3. Dříve dostávali imunoterapii proti cílům BCMA.
4. Výzkumníci usoudili, že terapie duálními protilátkami BCMA/CD 3 není vhodná, jako je těžké kardiopulmonální onemocnění a další stavy, které nejsou vhodné pro terapii duálními protilátkami BCMA/CD 3.
5. Během šesti měsíců obdržel léčbu SMM.
6. Známá intolerance, alergie nebo kontraindikace duálních antiaktivních složek BCMA/CD 3.

7. Pacienti s nestabilním nebo aktivním kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním splňují některé z následujících kritérií:

   1. Nestabilní angina pectoris, symptomatická ischemie myokardu, infarkt myokardu nebo rekonstrukce koronární tepny se vyskytly během 180 dnů před prvním podáním.
   2. Nekontrolovaná hypertenze (>140/90 MMHG, s kolísáním krevního tlaku více než 180/100 MMHG během 6 měsíců);
   3. Nekontrolované a klinicky významné abnormality vedení (např. pacienti s ventrikulárními arytmiemi kontrolovanými antiarytmickou medikamentózní terapií), nevyjímaje pacienty s AV blokádou prvního stupně nebo asymptomatickou blokádou levého předního raménka/blokáda pravého raménka (LAFB/RBBB);
   4. Echokardiografická ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %;
   5. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 12 měsíců před screeningem;
   6. Těžké trombotické příhody před léčbou.

9) Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo séropozitivita HIV.

10) Aktivní infekce hepatitidou B nebo C. Screening vyžaduje sérologické vyšetření hepatitidy. Pokud je povrchový antigen hepatitidy B pozitivní, je nutné před zařazením potvrdit negativní výsledek DNA polymerázové řetězové reakce (PCR) (po léčbě anti-HBV je před zařazením vyžadován negativní výsledek DNA polymerázové PCR). Pokud je protilátka proti hepatitidě C pozitivní, provede se test RNA PCR a výsledek před zařazením se potvrdí jako negativní.

11) Těhotné nebo kojící ženy. 12) Jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která ovlivňuje pacientovu schopnost polykat pilulky, nebo jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci hodnocených terapeutických léčiv.

13) Pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok (například vyžadující celkovou anestezii) během 2 týdnů před zahájením náboru, nebo se po operaci plně nezotaví, nebo měli operaci naplánovanou během doby, kdy plánují účast ve studii. Kyfoplastika nebo spondyloplastika se nepovažuje za velký chirurgický zákrok. Poznámka: Studie se mohou zúčastnit pacienti, kteří plánují operaci v lokální anestezii.

14) Obdržená živá atenuovaná vakcína během 4 týdnů před podáním prvního hodnoceného léku.