BCMA/CD3 BsAb nel trattamento del mieloma multiplo fumante ad alto rischio

Criteri di inclusione:

1. Conoscere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF).
2. Età ≥18 anni.

3. Diagnosi definitiva di SMM: secondo i criteri 10 dell'IMWG, il paziente deve avere un mieloma multiplo senza fiamma (SMM) confermato istologicamente o citologicamente, tra cui:

   1. Proteina M sierica ≥ 3 g/dl e/o BMPC ≥ 10% (ma non più del 60%)
   2. Nessuna anemia: emoglobina ≥ 10 g/dl
   3. Nessuna insufficienza renale: creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dl
   4. Nessuna ipercalcemia: calcio ≥ 10,5 mg/dl
   5. lesioni ossee dissolventi senza indicazioni radiografiche: raggi X, TC o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC senza lesioni ossee dissolventi, con non più di 1 lesione alla risonanza magnetica di tutto il corpo (Nota: a giudizio dello sperimentatore, TC di tutto il corpo o la PET/TC può sostituire la RM per i pazienti con controindicazioni o per i quali la RM non è disponibile).
   6. Rapporto FLC <100 (a meno che non siano coinvolte catene leggere ≤10 mg/dL) Nota: anemia, insufficienza renale e ipercalcemia sono consentite se vi è evidenza che anemia, insufficienza renale, ipercalcemia o lesioni ossee non sono associate al mieloma multiplo (MM).

4. Gli SMM ad alto rischio sono definiti come conformi a uno o più dei tre criteri nella parte seguente: (i) Mayo 2018, (ii) IMWG 2020 e (iii) modello in evoluzione.

   (i)Maggio 2018

   • Proteina M > 2 g/dL ② Il rapporto tra FLC affette e non affette era > 20 ③BMPC > 20% dei 3 elementi soddisfano 2 o più

   (ii) IMWG 2020

   • Rapporto FLC 0-10: 0 punti 10-25: 2 punti 25-40: 3 punti >40: 5 punti

     ②Proteine ​​M (g/dL) 0-1,5: indica 0 punti 1,5-3: 3 punti >3: 4 punti

     ③BMPC (%) 0-15: 0 punti 15-20: 2 punti 20-30: 3 punti 30-40: 5 punti >40: 6 punti

     ④FISH *: Sì: 2 punti Nessuno: 0 punti La somma dei quattro punti è maggiore o uguale a 9 （iii）Modello di progressione

   • Condizione necessaria: BMPC>10% ② Condizioni sufficienti: a. Proteina M sierica >3 g/dL b. Tipo IgA SMM c. Paralisi immunitaria (riduzione di due immunoglobuline omologhe non coinvolte) d. La proporzione di catene leggere libere (FLC) nel siero che è interessata/non interessata dal livello di proteina e.M > 8 (ma <100) è aumentato (aumento del tipo SMM; il livello di proteina M sierica è stato aumentato di ≥ 25% due volte in 6 mesi.

   F.BMPC: 50%-59% g. Immunofenotipo plasmacellulare anormale (95% + di BMPC clonato) e riduzione di uno o più tipi di immunoglobuline non coinvolte.

   h.≥5% delle cellule presentava anomalie cromosomiche (t (4,14) o del 17 po 1 q acquisizione i. Aumento delle plasmacellule circolanti (PC>5×106/L o 5%) j. Merri indica anomalie diffuse o 1 lesione focale e/o aumento della captazione della lesione focale nella classe PET-CT senza osteopatia osteolitica sottostante. Soddisfare le condizioni necessarie, 1 o più condizioni sufficienti.

   *Le eccezioni FISH sono definite come la presenza di uno dei seguenti elementi: t (4,14), t (14,16), amplificazione 1 q, del 13 qt, t (4,20)

5. Punteggio dello stato fisico ECOG ≤2 punti.

6. Soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio entro 28 giorni prima della partecipazione allo studio:

   UN. valore assoluto dei neutrofili (ANC) >1000/ml b. Conta piastrinica (PLC)> 75.000 /ml c. Bilirubina totale ≤2 mg/dl d. Aminotransferasi glutammico ossalico (AST) <2,5 volte il limite superiore convenzionale (ULN) e. Alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) f. Clearance stimata della creatinina (CLcr)≥60 ml/min.

7. Le donne non fertili soddisfano i requisiti di ingresso; Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica beta-umana) o sulle urine negativo al momento dello screening.
8. Uomini, donne in età fertile e i loro partner utilizzano volontariamente la contraccezione ritenuta efficace dagli sperimentatori durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la trasfusione di cellule CAR T.
9. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dal periodo di screening iniziale fino a 90 giorni dopo l'ultima terapia.
10. I pazienti devono essere disposti e in grado di completare le procedure dello studio e gli esami di follow-up.

Nota: le donne fertili sono tutte le donne che hanno iniziato le mestruazioni e non sono in menopausa tardiva e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ad esempio isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale). La postmenopausa è definita come più di 12 mesi consecutivi di amenorrea per un motivo non specificato. Le donne che utilizzano metodi contraccettivi meccanici come contraccettivi orali o dispositivi intrauterini dovrebbero essere considerate fertili. I soggetti di sesso maschile (compresi quelli che sono stati sottoposti a vasectomia) devono acconsentire all'uso del preservativo durante i rapporti sessuali con donne in età fertile e non devono pianificare di mettere incinta la donna durante il periodo di utilizzo del farmaco in studio dalla data di firma del modulo di consenso informato ed entro 3 mesi dopo l’ultima ricezione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di mieloma multiplo sintomatico: fare riferimento alle Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento del mieloma multiplo (revisionate nel 2022);
2. Insieme ad altri tumori che devono essere trattati.
3. Precedentemente ha ricevuto immunoterapia contro obiettivi BCMA.
4. I ricercatori hanno ritenuto che la terapia con doppi anticorpi BCMA/CD 3 non sia adatta, come nel caso di gravi malattie cardiopolmonari e altre condizioni che non sono adatte alla terapia con doppi anticorpi BCMA/CD 3.
5. Ha ricevuto il trattamento SMM entro sei mesi.
6. Intolleranza, allergia o controindicazioni note ai principi attivi duali BCMA/CD 3.

7. I pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari instabili o attive soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. Angina pectoris instabile, ischemia miocardica sintomatica, infarto miocardico o ricostruzione dell’arteria coronaria si erano verificati entro 180 giorni prima della somministrazione iniziale.
   2. Ipertensione non controllata (>140/90 MMHG, con una fluttuazione della pressione sanguigna superiore a 180/100 MMHG in 6 mesi);
   3. Anomalie di conduzione incontrollate e clinicamente significative (ad esempio, pazienti con aritmie ventricolari controllate da terapia farmacologica antiaritmica), esclusi i pazienti con blocco AV di primo grado o blocco di branca anteriore sinistro/blocco di branca destra asintomatico (LAFB/RBBB);
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ecocardiografica (LVEF) < 40%;
   5. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 12 mesi precedenti lo screening;
   6. Eventi trombotici gravi prima del trattamento.

9) Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sieropositività all'HIV.

10) Infezione attiva da epatite B o C. Lo screening richiede test sierologici per l'epatite. Se l'antigene di superficie dell'epatite B è positivo, è necessario confermare un risultato negativo della reazione a catena della DNA polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento (dopo il trattamento anti-HBV, è necessario un risultato negativo della PCR della DNA polimerasi prima dell'arruolamento). Se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, viene eseguito un test RNA PCR e il risultato prima dell'arruolamento viene confermato negativo.

11) Donne in gravidanza o in allattamento. 12) Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che possa influenzare la capacità del paziente di deglutire le pillole, o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che possa influenzare l'assorbimento dei farmaci terapeutici sperimentali.

13) I pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico importante (ad esempio, che ha richiesto anestesia generale) entro 2 settimane prima dell'inizio dell'arruolamento, o non si riprenderanno completamente dall'intervento, o avranno un intervento chirurgico programmato durante il periodo in cui intendono partecipare allo studio. La cifoplastica o la spondiloplastica non sono considerate interventi chirurgici maggiori. Nota: i pazienti che intendono sottoporsi ad un intervento chirurgico in anestesia locale possono partecipare allo studio.

14) Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della somministrazione del primo farmaco sperimentale.