BCMA/CD3 BsAb w leczeniu tlącego się szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka

Kryteria włączenia:

1. Zapoznaj się z formularzem świadomej zgody (ICF) i dobrowolnie go podpisuj.
2. Wiek ≥18 lat.

3. Pewne rozpoznanie SMM: Zgodnie z Kryteriami 10 IMWG u pacjenta musi występować histologicznie lub cytologicznie potwierdzony tlący się szpiczak mnogi (SMM), w tym:

   1. Białko M w surowicy ≥3 g /dL i/lub BMPC ≥10% (ale nie więcej niż 60%)
   2. Brak anemii: hemoglobina ≥10 g/dl
   3. Brak niewydolności nerek: kreatynina w surowicy ≥2,0 mg/dl
   4. Brak hiperkalcemii: wapń ≥10,5 mg/dl
   5. rozpuszczanie zmian kostnych bez wskazań radiograficznych: RTG, CT lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET)/CT bez rozpuszczania zmian kostnych, z nie więcej niż 1 zmianą w MRI całego ciała (Uwaga: w ocenie badacza CT całego ciała lub PET/CT mogą zastąpić MRI u pacjentów z przeciwwskazaniami lub dla których MRI nie jest dostępne).
   6. Współczynnik FLC <100 (chyba że chodzi o łańcuch lekki ≤10 mg/dl) Uwaga: niedokrwistość, niewydolność nerek i hiperkalcemia są dopuszczalne, jeśli istnieją dowody, że anemia, niewydolność nerek, hiperkalcemia lub zmiany kostne nie są powiązane ze szpiczakiem mnogim (MM).

4. SMM wysokiego ryzyka definiuje się jako spełniające jedno lub więcej z trzech kryteriów w poniższej części: (i) Mayo 2018, (ii) IMWG 2020 oraz (iii) ewoluujący wzorzec.

   (i)Maj 2018

   • Białko M > 2 g/dL ② Stosunek FLC dotkniętego do nienaruszonego wynosił > 20 ③BMPC > 20% z 3 pozycji spełnia dowolne 2 lub więcej

   (ii) IMWG 2020

   • Wskaźnik FLC 0-10: 0 punktów 10-25: 2 punkty 25-40: 3 punkty >40: 5 punktów

     ②M białko (g/dL) 0-1,5: oznacza 0 punktów 1,5-3: 3 punkty >3: 4 punkty

     ③BMPC (%) 0-15: 0 punktów 15-20: 2 punkty 20-30: 3 punkty 30-40: 5 punktów >40: 6 punktów

     ④FISH * : Tak: 2 punkty Brak: 0 punktów Suma czterech punktów jest większa lub równa 9 (iii) Model progresji

   • Warunek konieczny: BMPC>10% ② Warunki wystarczające: a. Białko M w surowicy >3 g/dL b. IgA typu SMM c. Porażenie immunologiczne (redukcja dwóch niezaangażowanych immunoglobulin homologicznych) d. Odsetek wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy dotknięty/niezmieniony > 8 (ale <100) poziom białka e.M zwiększony (zwiększony typ SMM; poziom białka M w surowicy wzrósł o ≥25% dwukrotnie w ciągu 6 miesięcy.

   F.BMPC: 50%-59% g. Nieprawidłowy immunofenotyp komórek plazmatycznych (95% + sklonowanych BMPC) i redukcja jednego lub więcej niezaangażowanych typów immunoglobulin.

   h. ≥5% komórek miało nieprawidłowości chromosomalne (t (4,14) lub del 17 p lub 1 q nabycie, tj. Zwiększona liczba krążących komórek plazmatycznych (PC>5×106/l lub 5%) j. Merri wskazuje na rozsiane nieprawidłowości lub 1 zmianę ogniskową i/lub zwiększone wychwyt zmiany ogniskowej w badaniu PET-CT bez podstawowej osteopatii osteolitycznej. Spełnij niezbędne warunki, 1 lub więcej warunków wystarczających.

   *Wyjątki FISH definiuje się jako obecność któregokolwiek z poniższych: t (4,14), t (14,16), 1 q amplifikacja, del 13 qt, t (4,20)

5. Wynik stanu fizycznego ECOG ≤2 punkty.

6. Spełnienie następujących wskaźników laboratoryjnych w ciągu 28 dni przed udziałem w badaniu:

   A. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1000/ml b. Liczba płytek krwi (PLC) > 75 000 /ml Bilirubina całkowita ≤2 mg/dL d. Aminotransferaza glutaminianowo-szczawiowa (AST) <2,5-krotność konwencjonalnej górnej granicy (GGN) e. aminotransferaza alaninowa (ALT) <2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) f. Szacunkowy klirens kreatyniny (CLcr) ≥60 ml/min.

7. Kobiety nierodzice spełniają wymogi wjazdowe; Pacjentki w wieku rozrodczym w momencie badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa) lub w moczu.
8. Mężczyźni, kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy dobrowolnie stosują antykoncepcję uznaną przez badaczy za skuteczną w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po transfuzji komórek T CAR.
9. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od początkowego okresu przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniego leku.
10. Pacjenci muszą chcieć i móc ukończyć procedury badawcze i badania kontrolne.

Uwaga: kobiety płodne to wszystkie kobiety, które rozpoczęły miesiączkę i nie są w późnej fazie menopauzy oraz które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (np. histerektomii, obustronnemu podwiązaniu jajowodów, obustronnemu wycięciu jajników). Postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający dłużej niż 12 kolejnych miesięcy z nieokreślonej przyczyny. Kobiety stosujące mechaniczne metody antykoncepcji, takie jak doustne środki antykoncepcyjne lub wkładki wewnątrzmaciczne, należy uznać za płodne. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas stosunków seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym i nie mogą planować zapłodnienia kobiety w okresie zażywania badanego leku od daty podpisania formularza świadomej zgody i w ciągu 3 miesięcy od otrzymania ostatniego leku badanego.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego: patrz Chińskie wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia szpiczaka mnogiego (zmienione w 2022 r.);
2. Razem z innymi nowotworami, które należy leczyć.
3. Wcześniej otrzymałem immunoterapię przeciwko celom BCMA.
4. Naukowcy ocenili, że terapia podwójnym przeciwciałem BCMA/CD 3 nie jest odpowiednia w przypadku ciężkich chorób krążeniowo-oddechowych i innych schorzeń, które nie nadają się do terapii podwójnym przeciwciałem BCMA/CD 3.
5. Otrzymał leczenie SMM w ciągu sześciu miesięcy.
6. Znana nietolerancja, alergia lub przeciwwskazania do stosowania podwójnych składników antyaktywnych BCMA/CD 3.

7. Pacjenci z niestabilnymi lub aktywnymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Niestabilna dławica piersiowa, objawowe niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego lub rekonstrukcja tętnicy wieńcowej wystąpiły w ciągu 180 dni przed pierwszym podaniem.
   2. Niekontrolowane nadciśnienie (>140/90 MMHG, z wahaniami ciśnienia krwi większymi niż 180/100 MMHG w ciągu 6 miesięcy);
   3. Niekontrolowane i istotne klinicznie zaburzenia przewodzenia (np. pacjenci z komorowymi zaburzeniami rytmu kontrolowanymi lekami antyarytmicznymi), nie wyłączając pacjentów z blokiem AV pierwszego stopnia lub bezobjawowym blokiem lewej przedniej odnogi pęczka Hisa/blokiem prawej odnogi pęczka Hisa (LAFB/RBBB);
   4. Echokardiograficzna frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%;
   5. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   6. Ciężkie zdarzenia zakrzepowe przed leczeniem.

9) Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub seropozytywność HIV.

10) Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Badania przesiewowe wymagają badań serologicznych na zapalenie wątroby. Jeżeli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B jest dodatni, przed włączeniem należy potwierdzić ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy DNA (PCR) (po leczeniu anty-HBV przed włączeniem wymagany jest ujemny wynik PCR polimerazy DNA). Jeżeli przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C są dodatnie, przeprowadza się test RNA PCR, a wynik przed włączeniem zostaje potwierdzony jako ujemny.

11) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 12) Jakakolwiek czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która wpływa na zdolność pacjenta do połykania tabletek lub jakakolwiek czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie badanych leków terapeutycznych.

13) Pacjenci przeszli poważną operację (na przykład wymagającą znieczulenia ogólnego) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem rekrutacji lub nie odzyskają pełnej sprawności po operacji lub mają zaplanowaną operację w okresie, w którym planują wziąć udział w badaniu. Kyfoplastyka lub spondyloplastyka nie jest uważana za poważną operację. Uwaga: W badaniu mogą brać udział pacjenci planujący wykonanie zabiegu w znieczuleniu miejscowym.

14) Otrzymał żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku.