Luspatercept pro klonální cytopenie nejistého významu

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

• Dokumentace diagnózy CCUS.

  • Klonální cytopenie neurčeného významu (CCUS) je definována jako klonální hematopoéza neurčitého potenciálu (CHIP) detekovaná v přítomnosti jednoho nebo více přetrvávajících cytopenií, které jsou jinak nevysvětleny hematologickými nebo nehematologickými podmínkami, a které nesplňují diagnostické kritéria pro myeloid Neoplazmy. Definice cytopenie pro diagnostiku CCU zahrnují HB <13 g/dl u mužů a <12 g/dl u žen pro anémii, absolutní počet neutrofilů <1,8 x 109/l pro leukopenii a destičky <150 × 109/l pro trommbocytopenii.
  • Pacienti by měli mít somatické mutace genů spojených s myeloidní malignitou detekovaných v krvi nebo kostní dřeni při variantní frakci alel (VAF) ≥ 2% (≥ 4% pro genové mutace vázané na X u mužů u mužů

• Klinicky významné cytopenie prokázané ve dvou samostatných laboratorních odběrech s odstupem 3 měsíců a definované jako cytopenie v kterémkoli z následujících:

  • Anémie: Transfuze závislá (LTD nebo HTD pro HB <9 g/dl na základě kritérií IWG 2018). Výjimka pro vyšší práh až do 10g/dl pro zdokumentované mírné nebo závažné anginy pectoris, srdeční nebo plicní nedostatečnost nebo ischemická neurologická onemocnění (podle doporučení konsensu IWG 2018).
  • Anémie NTD: symptomatický NTD CCUS s Hb <10 g/dl, symptomatický definovaný jako střední nebo horší na ≥ 1 položce celkového dojmu závažnosti (PGI-S) pacienta (únava, dušnost, slabost nebo závratě)
  • Trombocytopenie: počet krevních destiček nižší než 30 000/mikrol nebo < 50 000/mikrol s dokumentovanými krvácivými příhodami nebo vysokým rizikem krvácení, například při užívání léků na ředění krve nebo léků, které inhibují funkci krevních destiček u jiných komorbidit.
  • Neutropenie: Do studie je zahrnuta neutropenie pod 750/mikrol. U subjektů s neutropenií mezi 750-1000/mikrol by subjekty měly mít neutropenii a anamnézu vážné infekce.
• Výkonnost výkonu (ECOG) Výkonnost 0, 1 nebo 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno:

  • Přímý bilirubin < 3 x ULN. Nepřímá hyperbilirubinémie z hemolýzy nebo Gilbertsova choroba se nepovažují za narušené.
  • Odhadovaná clearance kreatininu >30 ml/min podle institucionálního standardu (buď MDRD nebo Cockcroft Gault nebo měřeno clearance moči za 24 hodin.
  • Alt a ast <3 x uln

• Ženy ve fertilním věku (FCBP), definované jako sexuálně zralé ženy, které: 1) v určitém okamžiku dosáhly menarche, 2) nepodstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyly přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo následná amenorea z jiných zdravotních důvodů nevylučuje možnost otěhotnět) po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících), musí:

  • Mají dva negativní těhotenské testy (sérum nebo moč), jak je ověřeno vyšetřovatelem před zahájením studijní terapie (pokud nebyl proveden test těhotenského testu do 72 hodin od W1D1). Během studie a po ukončení studijní léčby musí souhlasit s probíhajícím testováním těhotenství.
  • Buď se zavázat ke skutečnému abstinenci1 z heterosexuálního kontaktu (který musí být přezkoumán měsíčně a zdokumentován zdrojem), nebo souhlasí s použitím a být schopen dodržovat vysoce účinné antikoncepce2 bez přerušení, 5 týdnů před zahájením vyšetřovacího produktu, během studie Terapie (včetně přerušení dávky) a po dobu 12 týdnů po přerušení studijní terapie.

Muži musí:

- Dodržujte skutečnou abstinenci1 (která musí být přezkoumána před každým podáním IP nebo měsíčně [např. v případě zpoždění dávky]) nebo souhlaste s používáním kondomu (latexového nebo nelatexového, ale ne vyrobeného z přírodního [ zvířecí] membrána) během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení podávání a po dobu nejméně 12 týdnů po vysazení hodnoceného přípravku, i když podstoupila úspěšná vasektomie.

Antikoncepce

• Skutečná abstinence je přijatelná, když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální, metody po ovulaci) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce].
• Vysoce účinná antikoncepce je v tomto protokolu definována jako následující (informace se objeví také v ICF): Hormonální antikoncepce (například antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek); nitroděložní tělísko (IUD); podvázání vejcovodů (svázání trubek); nebo partner s úspěšnou vazektomií.

Kritéria pro vyloučení:

• Souběžná malignita vyžadující aktivní systémovou léčbu
• Diagnóza MDS, AML, MPN nebo jakékoli jiné myeloidní malignity v životě pacienta
• Aktivní nekontrolovaná infekce, že v názoru vyšetřovatelů ovlivní studijní postupy a/nebo výsledky
• Aktivní nekontrolovaná hypertenze, která nereaguje na léky snižující krevní tlak, které budou podle názoru vyšetřovatele škodlivé pro pacienta.
• Použití ESA nebo růstových faktorů během čtyř týdnů před začátkem studie
• Známé rizikové faktory pro tromboembolismus (splenektomie, současné užívání hormonální substituční terapie nebo nedávná nekontrolovaná plicní embolie nebo DVT v posledních 6 měsících). Subjekty s adekvátní kontrolou antikoagulace jsou povoleny.

• Těhotné nebo ošetřovatelské ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a až do ukončení těhotenství, potvrzený pozitivním laboratorním testem HCG. Ženy s potenciálem nesoucí dítě, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během dávkování studijní léčby a až 130 dní po poslední dávce studijního léčiva nepoužívají základní metody antikoncepce. Základní metody antikoncepce jsou definovány v části 4.4.

  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň šest týdnů před první dávkou studovaného léčiva. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět. Pokud se místní předpisy odchylují od výše uvedených antikoncepčních metod k zabránění otěhotnění, platí místní předpisy a budou popsány ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).