Luspatercept para las citopenias clonales de significado incierto

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥ 18 años.

• Documentación de un diagnóstico de CCUS.

  • La citopenia clonal de la importancia indeterminada (CCU) se define como hematopoyesis clonal del potencial indeterminado (ChIP) detectado en presencia de una o más citopenias persistentes que de otro modo no son explicadas por condiciones hematológicas o no hematológicas y que no cumplen neoplasias. Las definiciones de citopenia para el diagnóstico de CCUS incluyen Hb <13 g/dL en hombres y <12 g/dL en mujeres para anemia, recuento absoluto de neutrófilos <1.8 × 109/L para leucopenia y plaquetas <150 × 109/L para trombocitopenia.
  • Los pacientes deben albergar mutaciones somáticas de genes asociados a neoplasias mieloides detectadas en la sangre o la médula ósea con una fracción alélica variante (VAF) de ≥ 2 % (≥ 4 % para mutaciones genéticas ligadas al cromosoma X en hombres).

• Las citopenias clínicamente significativas demostradas en dos laboratorios separados se separan con 3 meses y definidos como citopenia en cualquiera de los siguientes:

  • Anemia: dependiente de transfusión (LTD o HTD para Hb < 9 g/dL según los criterios del IWG 2018). Excepción para un umbral más alto de hasta 10 g/dL para angina de pecho moderada o grave documentada, insuficiencia cardíaca o pulmonar o enfermedades neurológicas isquémicas (según la recomendación de consenso de IWG 2018).
  • Anemia NTD: NTD CCUS sintomática con Hb <10 g/dl, sintomática definida como moderada o peor en ≥ 1 ítem de la Impresión Global de Gravedad del Paciente (PGI-S) (fatiga, dificultad para respirar, debilidad o mareos)
  • Trombocitopenia: recuento de plaquetas menos de 30,000 /microl o <50,000 /microl con eventos de hemorragia documentados o alto riesgo de sangrado, por ejemplo, en los anticoagulantes o fármacos que inhiben la función plaquetaria para otras comorbilidades.
  • Neutropenia: Se incluyen en el estudio neutropenia por debajo de 750/microl. Para sujetos con neutropenia entre 750-1000/microl, los sujetos deben tener neutropenia Y antecedentes de infección(es) grave(s).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento 0, 1 o 2

• Función órgana adecuada según lo definido por:

  • Bilirrubina directa <3 x Uln. La hiperbilirrubinemia indirecta de la hemólisis o la enfermedad de Gilberts no se considera deteriorada.
  • Aclaramiento de creatinina estimado >30 ml/min según el estándar institucional (ya sea MDRD o Cockcroft Gault o medido mediante el aclaramiento de orina de 24 horas).
  • Alt y Ast <3 x Uln

• Las mujeres del potencial de maternidad (FCBP), definidas como una mujer sexualmente madura que: 1) ha logrado la menarquía en algún momento, 2) no ha sufrido una histerectomía o oophorectomía bilateral o 3) no ha sido naturalmente postmenopáusica (amenorrea después de la terapia de cáncer o amenorrea por vencida por vencida por la amenorrea por vencida a otras razones médicas no descarta el potencial de maternidad) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en ningún momento en los 24 meses consecutivos anteriores), debe:

  • Tenga dos pruebas de embarazo negativas (suero o orina) según lo verificada por el investigador antes de comenzar la terapia de estudio (a menos que la prueba de embarazo de detección se realice dentro de las 72 horas de W1D1). Ella debe aceptar las pruebas de embarazo en curso durante el curso del estudio y después del tratamiento del estudio.
  • Comprometerse a una verdadera abstinencia1 del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o aceptar usar y poder cumplir con anticonceptivos altamente efectivos2 sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el producto en investigación, durante el estudio. terapia (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio.

Los sujetos masculinos deben:

- Practicar una verdadera abstinencia1 (que debe revisarse antes de cada administración IP o mensualmente [por ejemplo, en caso de retrasos en la dosis]) o aceptar usar un condón (de látex o sin látex, pero que no esté hecho de material natural [ animal] membrana) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la interrupción del producto en investigación, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

Anticoncepción

• La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].
• La anticoncepción altamente eficaz se define en este protocolo de la siguiente manera (la información también aparecerá en la ICF): anticoncepción hormonal (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, parches transdérmicos, anillos vaginales); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas (atarse las trompas); o una pareja con una vasectomía exitosa.

Criterios de exclusión:

• Neoplasia maligna concurrente que requiere terapia sistémica activa
• Diagnóstico de MDS, AML, MPN o cualquier otra malignidad mieloide en la vida del paciente
• Infección activa no controlada que en la opinión de los investigadores afectará los procedimientos de estudio y/o los resultados
• Hipertensión activa no controlada que no responde a los medicamentos para bajar la presión arterial que, en opinión del investigador, serán perjudiciales para el paciente.
• Uso de ESA o factores de crecimiento dentro de las cuatro semanas previas al inicio del estudio
• Factores de riesgo conocidos de tromboembolismo (esplenectomía, uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal o embolia pulmonar no controlada reciente o TVP en los últimos 6 meses). Se permiten sujetos adecuadamente controlados con anticoagulación.

• Mujeres embarazadas o lactantes, entendiendo por embarazo el estado de la mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado mediante una prueba de laboratorio de hCG positiva. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos básicos durante la dosificación del tratamiento del estudio y hasta 130 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos básicos se definen en la Sección 4.4.

  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no de potencial de maternidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, Apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o ha tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura bilateral tubárica al menos seis semanas antes de la primera dosis de fármaco de estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación de nivel de hormonas de seguimiento, no se considera un potencial de maternidad. Si las regulaciones locales se desvían de los métodos de anticoncepción enumerados anteriormente para prevenir el embarazo, las regulaciones locales se aplican y se describirán en el Formulario de consentimiento informado (ICF).