Luspatercept per citopenie clonali di significato incerto

Criteri di inclusione:

• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.

• Documentazione di una diagnosi CCUS.

  • La citopenia clonale di significato indeterminato (CCUS) è ​​definita come ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) rilevata in presenza di una o più citopenie persistenti che sono altrimenti inspiegabili da condizioni ematologiche o non ematologiche e che non soddisfano i criteri diagnostici per la malattia mieloide definita. neoplasie. Le definizioni di citopenia per la diagnosi di CCUS includono Hb <13 g/dL nei maschi e <12 g/dL nelle femmine per anemia, conta assoluta dei neutrofili <1,8 × 109/L per leucopenia e piastrine <150 × 109/L per trombocitopenia.
  • I pazienti dovrebbero ospitare mutazioni somatiche di geni associati alla malignità mieloide rilevati nel sangue o nel midollo osseo a una frazione di allele varianti (VAF) di ≥ 2% (≥4% per le mutazioni geniche legate a X nei maschi

• Citopenie clinicamente significative dimostrate in due prelievi di laboratorio separati a 3 mesi di distanza e definite come citopenia in uno qualsiasi dei seguenti:

  • Anemia: dipendente dalla trasfusione (LTD o HTD per Hb < 9 g/dL in base ai criteri IWG 2018). Eccezione per soglia più alta fino a 10 g/dL per angina pectoris moderata o grave documentata, insufficienza cardiaca o polmonare o malattie neurologiche ischemiche (secondo la raccomandazione di consenso dell'IWG 2018).
  • Anemia NTD: CCUS NTD sintomatico con Hb <10 g/dl, sintomatico definito come moderato o peggiore su ≥ 1 item Patient Global Impression of Severity (PGI-S) (affaticamento, mancanza di respiro, debolezza o vertigini)
  • Trombocitopenia: conta piastrinica meno di 30.000 /microl o <50.000 /microl con eventi di sanguinamento documentati o alto rischio di sanguinamento, ad esempio su fluidificanti del sangue o farmaci che inibiscono la funzione piastrinica per altre comorbilità.
  • Neutropenia: nello studio è stata inclusa la neutropenia inferiore a 750/microl. Per i soggetti con neutropenia compresa tra 750 e 1.000/microl, i soggetti devono avere neutropenia E una storia di infezioni gravi.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2

• Funzione organica adeguata come definita da:

  • Bilirubina diretta < 3 volte ULN. L'iperbilirubinemia indiretta da emolisi o la malattia di Gilbert non sono considerate compromesse.
  • Clearance stimata della creatinina >30 ml/min secondo lo standard istituzionale (MDRD o Cockcroft Gault o misurata mediante clearance delle urine nelle 24 ore.
  • ALT e AST < 3 volte ULN

• Donne in età fertile (FCBP), definite come donne sessualmente mature che: 1) hanno raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non sono state naturalmente in postmenopausa (amenorrea conseguente a terapia antitumorale o amenorrea dovuta a ad altri motivi medici non esclude la potenzialità fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento negli ultimi 24 mesi consecutivi), deve:

  • Avere due test di gravidanza negativi (siero o urina) come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore da W1D1). Deve accettare di continuare i test di gravidanza durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento dello studio.
  • O impegnarsi a una vera astinenza1 dai contatti eterosessuali (che deve essere rivista su base mensile e documentata alla fonte) oppure accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace2 senza interruzione, 5 settimane prima di iniziare il prodotto sperimentale, durante lo studio terapia (comprese le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.

I soggetti di sesso maschile devono:

- Praticare una vera astinenza1 (che deve essere rivista prima di ogni somministrazione di IP o su base mensile [ad esempio, in caso di ritardi nella somministrazione]) o accettare di utilizzare un preservativo (in lattice o non in lattice, ma non in materiale naturale [ animale] membrana) durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione del prodotto in studio, anche se si è sottoposto con successo a un test vasectomia.

Contraccezione

• La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L’astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].
• La contraccezione altamente efficace è definita in questo protocollo come segue (le informazioni appariranno anche nell'ICF): contraccezione ormonale (ad esempio, pillole per il controllo delle nascite, iniezione, impianto, patch transdermico, anello vaginale); dispositivo intrauterino (IUD); Legatura tubo (legando i tubi); o un partner con una vasectomia di successo.

Criteri di esclusione:

• Malignità simultanea che richiede terapia sistemica attiva
• Diagnosi di MDS, AML, MPN o qualsiasi altra malignità mieloide nella vita del paziente
• Infezione non controllata attiva che, secondo gli investigatori, influenzerà le procedure e/o i risultati dello studio
• L'ipertensione non controllata attivo non risponde ai farmaci che riducono la pressione sanguigna che secondo lo investigatore saranno dannosi per il paziente.
• Uso di ESA o fattori di crescita entro quattro settimane prima dell'inizio dello studio
• Fattori di rischio noti per il tromboembolia (splenectomia, uso concomitante di terapia ormonale sostitutiva o recente embolia polmonare non controllata o TVT negli ultimi 6 mesi). Sono consentiti i soggetti adeguatamente controllati sull'anticoagulazione.

• Donne incinte o infermieristiche, in cui la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino alla fine della gestazione, confermata da un test positivo di laboratorio di HCG. Donne di potenziale grave per bambini, definite come tutte le donne in grado di rimanere incinta, a meno che non stiano usando metodi di contraccezione di base durante il dosaggio del trattamento dello studio e fino a 130 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I metodi di contraccezione di base sono definiti nella Sezione 4.4.

  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno sei settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna viene considerata non potenzialmente fertile. Se le normative locali si discostano dai metodi contraccettivi sopra elencati per prevenire la gravidanza, si applicano le normative locali e saranno descritte nel modulo di consenso informato (ICF).