Luspatercept para citopenias clonais de significado incerto

Critérios de inclusão:

• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade.

• Documentação de um diagnóstico CCUS.

  • A citopenia clonal de significância indeterminada (CCUS) é definida como a hematopoiese clonal do potencial indeterminado (CHIP) detectado na presença de uma ou citopenias mais persistentes que, de outra forma, não são explicadas por mixelóides hematológicas ou não-hematológicas e que não atendem à critério diagnóstico por ritrios definidos por lençolas dielóides para mielóides hematológicos ou não se encontram não Neoplasias. As definições de citopenia para diagnóstico de CCUs incluem Hb <13 g/dL nos homens e <12 g/dL em fêmeas para anemia, contagem absoluta de neutrófilos <1,8 × 109/L para leucopenia e plaquetas <150 × 109/L para trombocitopenia.
  • Os pacientes devem abrigar mutações somáticas de genes associados à malignidade mieloide detectados no sangue ou na medula óssea em uma fração alélica variante (VAF) de ≥ 2% (≥ 4% para mutações genéticas ligadas ao X em homens

• Citopenias clinicamente significativas demonstradas em dois laboratórios separados com intervalo de 3 meses e definidas como citopenia em qualquer um dos seguintes:

  • Anemia: dependente de transfusão (LTD ou HTD para Hb < 9 g/dL com base nos critérios do IWG 2018). Exceção para limites mais altos de até 10g/dL para angina de peito moderada ou grave documentada, insuficiência cardíaca ou pulmonar ou doenças neurológicas isquêmicas (de acordo com a recomendação de consenso do IWG 2018).
  • Anemia DTN: DTN CCUS sintomática com Hb <10 g/dl, sintomática definida como moderada ou pior em ≥ 1 item de Impressão Global de Gravidade do Paciente (PGI-S) (fadiga, falta de ar, fraqueza ou tontura)
  • Trombocitopenia: contagem de plaquetas inferiores a 30.000 /microl ou <50.000 /microl com eventos de sangramento documentado ou alto risco de sangramento, por exemplo, em diluentes de sangue ou medicamentos que inibem a função plaquetária para outras comorbidades.
  • Neutropenia: Neutropenia abaixo de 750/microl está incluída no estudo. Para indivíduos com neutropenia entre 750-1000/microl, os indivíduos devem ter neutropenia E histórico de infecção(ões) grave(s).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

• Função de órgão adequada conforme definido por:

  • Bilirrubina direta <3 x LSN. A hiperbilirrubinemia indireta por hemólise ou doença de Gilbert não é considerada prejudicada.
  • Depuração estimada de creatinina >30 ml/min pelo padrão institucional (MDRD ou Cockcroft Gault ou medida pela depuração urinária de 24 horas).
  • ALT e AST <3 x LSN

• As fêmeas de potencial de gravidez (FCBP), definidas como uma mulher sexualmente madura que: 1) alcançaram a menarca em algum momento, 2) não foram submetidas a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente pós -menopa (ameaça após a terapia do câncer ou ameaça a outras razões médicas não descarta o potencial de gravidez) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores), deve:

  • Tenha dois testes negativos de gravidez (soro ou urina), conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo (a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido realizado dentro de 72 horas após o W1D1). Ela deve concordar em testes de gravidez em andamento durante o curso do estudo e após o fim do tratamento do estudo.
  • Ou se comprometa com a verdadeira abstinência1 do contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e fonte documentada) ou concordar em usar, e ser capaz de cumprir, contracepção altamente eficaz sem interrupção, 5 semanas antes do início do produto de investigação, durante o estudo terapia (incluindo interrupções da dose) e 12 semanas após a descontinuação da terapia do estudo.

Os sujeitos do sexo masculino devem:

- Praticar a verdadeira abstinência1 (que deve ser revista antes de cada administração de IP ou mensalmente [por exemplo, em caso de atraso na dose]) ou concordar em usar preservativo (látex ou sem látex, mas não feito de material natural [ animal] membrana) durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do produto sob investigação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia com sucesso.

Contracepção

• A verdadeira abstinência é aceitável quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do assunto. [Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção].
• Contracepção altamente eficaz é definida neste protocolo como o seguinte (as informações também aparecerão na CIF): Contracepção hormonal (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); laqueadura tubária (amarrar as trompas); ou um parceiro com uma vasectomia bem-sucedida.

Critérios de exclusão:

• Malignidade simultânea que requer terapia sistêmica ativa
• Diagnóstico de MDS, AML, MPN ou qualquer outra malignidade mielóide na vida do paciente
• Infecção não controlada ativa que, na opinião dos investigadores, afetará os procedimentos de estudo e/ou os resultados
• Hipertensão ativa não controlada que não responde a medicamentos para baixar a pressão arterial que, na opinião do investigador, serão prejudiciais para o paciente.
• Uso de ESA ou fatores de crescimento dentro de quatro semanas antes do início do estudo
• Fatores de risco conhecidos para tromboembolismo (esplenectomia, uso concomitante de terapia de reposição hormonal ou embolia pulmonar não controlada recente ou TVP nos últimos 6 meses). Indivíduos adequadamente controlados com anticoagulação são permitidos.

• Mulheres grávidas ou de enfermagem, onde a gravidez é definida como o estado de uma fêmea após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste de laboratório positivo de HCG. Mulheres de potencial de criação de filhos, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos básicos de contracepção durante a dosagem do tratamento do estudo e por até 130 dias após a última dose de medicamento em estudo. Os métodos básicos de contracepção são definidos na Seção 4.4.

  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou teve ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos seis semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. No caso apenas da ooforectomia, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Se as regulamentações locais se desviarem dos métodos contraceptivos listados acima para prevenir a gravidez, as regulamentações locais serão aplicadas e serão descritas no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).