Jednorázová studie fáze 2, fáze 2 datopotamab deruxtecan, karboplatin a pembrolizumabu pro mozkové metastázy zdobeného léčbou z NSCLC (nemasolibodové rakoviny plic)) (TROPICAL-1)

Kritéria pro zařazení:

- Do této studie budou zapsány účastníky mužů/žen, kteří jsou ve věku nejméně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu s histologicky potvrzenou diagnózou NSCLC.

Histologicky potvrzený metastatický ne-squamózní NSCLC s skóre nádoru PD-L1 nádoru <50% stanovený lokální nebo centrální laboratoří pomocí protilátek 22C3 '

• Dokumentované negativní výsledky testů pro genomické změny, které lze pro EGFR a ALK lokálním testem;
• Žádné známé akční genomické změny v ROS1, NTRK, RET, HER2 nebo MET.
• Žádná předchozí systémová terapie pro pokročilé nebo metastatické NSCLC. Pacienti, kteří dostávali chemoterapii nebo imunoterapii pro lokalizovanou nebo lokálně pokročilou NSCLC, jsou způsobilí, pokud došlo k progresi nejméně 6 měsíců po poslední dávce systémové léčby.
• Účastníci, kteří mají AE kvůli předchozích protirakovinných terapiích, se musí zotavit na ≤gradu 1 nebo na základní linii. Účastníci s endokrinními AE, kteří jsou adekvátně léčeni na náhradu hormonů nebo účastníci, kteří mají ≤gradu 2 neuropatie, jsou způsobilí.
• Účastník (nebo pokud je to legálně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas pro soudní řízení.
• Mají měřitelné onemocnění založené na RECIST 1.1, včetně následujícího:

Přítomnost 1 nebo více měřitelných metastáz centrálního nervového systému (CNS), které neobdržely předchozí radiační terapii, nebo přítomnost 1 nebo více měřitelných metastáz centrálního nervového systému (CNS), která získala předchozí radiační terapii, ale jednoznačně postupovala v oblasti radiační terapie v poli terapii. ;; Měřitelná metastáza mozku je definována jako jakákoli léze, kterou lze přesně měřit v alespoň jedné dimenzi jako ≥ 10 mm. Pacienti s lézemi mozkových metastáz ≥ 5 mm a <10 mm jsou považováni za měřitelné onemocnění a mohou být zapsáni, pokud je tloušťka řezu MRI 1,5 mm nebo méně.

Přítomnost 1 nebo více měřitelné extrakraniální léze; Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud byla prokázána progrese v takových lézích.

- Žádné neurologické příznaky, které vyžadují okamžitý a významný zásah, se podle názoru léčebného lékaře. Pacienti s neurologickými příznaky, kteří nevyžadují významný lékařský zásah, jsou povoleny. Pacienti mohou být také zapsáni po kontrole neurologických symptomů, které vyžadují okamžitý a významný zásah.

Jsou povoleny pacienti s neurologickými příznaky, které jsou kontrolovány antikonvulzivami.

Pacienti s neurologickými příznaky, kteří jsou kontrolováni stabilní (po dobu nejméně 1 týdne), jsou povoleny nízkou dávkovou dexamethason (≤ 4 mg denně).

• Žádná leptomeningální karcinomatóza.
• Byla poskytnuta vzorek archivní nádorové tkáně nebo nově získaný [jádro, incizní nebo excizní] biopsie nádorové léze. Formalin fixované, parafinové zabudované tkáňové bloky (FFPE) jsou upřednostňovány k posouvání (nejlépe minimálně 20 sklíčků).

Mějte výkonový stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.. Vyhodnocení ECOG se provádí do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.

Průměrná délka života> 12 týdnů.

Má odpovídající období vymývání léčby před cyklem 1 den 1, definované jako:

Hlavní chirurgie: ≥ 3 týdny. Chlorochin/hydroxychlorochin:> 14 dní.

- Účastníci, kteří jsou HBSAG pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostali antivirovou terapii HBV po dobu nejméně 4 týdnů a před zařazením mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii během studijní intervence a dodržovat místní pokyny pro HBV antivirovou terapii po dokončení studijního zásahu.

- Screeningové testy hepatitidy B nejsou vyžadovány, pokud: známá historie infekce HBV. Jak je pověřeno místním zdravotním úřadem. Účastníci s historií infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV při screeningu nedetekovatelná.

- Poznámka: Účastníci musí mít dokončenou léčebnou antivirovou terapii nejméně 4 týdny před zařazením.

Screeningové testy hepatitidy C nejsou vyžadovány, pokud:

Známá historie infekce HCV, jak je nařízena místním zdravotním úřadem

-Účastníci infikovaní HIV musí mít dobře kontrolovaný HIV na umění, definovaný jako: Účastníci umění musí mít počet CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/mm3 v době, kdy účastníci screeningu na umění musí dosáhnout a udržovat virologické potlačení jako definované jako definované jako definované virologické potlačení jako definovanou jako Potvrzovala hladinu HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod limitem detekce) s použitím lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem.

- Doporučuje se, aby účastníci neměli za posledních 12 měsíců žádné oportunní infekce definující AIDS.

Účastníci umění museli být na stabilním režimu bez změn léků nebo modifikace dávky po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie (1. den) a souhlasí s pokračováním v ART v průběhu studie. Kombinovaný umělecký režim nesmí obsahovat žádné antiretrovirové léky, které Interakce s inhibitory/induktory/substráty CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-dug --nug--substrát-tihibitors-and-dutions))))))))))

• Negativní těhotenský test (sérum) pro ženy s plodným potenciálem.
• Mají dostatečnou funkci orgánů. Vzorky musí být shromažďovány do 10 dnů před zahájením studijního zásahu.

• Hematologická: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/ul; Destičky ≥ 100 000/ul; Hemoglobin

  ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/la;

• Renal: Creatinin nebo měřené nebo vypočtené clearance kreatininu (GFR lze také použít namísto kreatininu nebo crcl) ≤ 1,5 × ULN nebo ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu> 1,5 × institucionální uln
• Hepatic: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤uln pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu> 1,5 × uln AST (Sgot) a ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky jaterních metastáz)
• Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) aktivoval částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × Uln, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo APTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantů;

• Alt (SGPT) = alanin aminotransferáza (sérová glutamická pyruvická transamináza); AST (SGOT) = aspartát aminotransferáza (sérová glutamická oxaloacetická transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; Uln = horní hranice normálního.

  1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez zabalené transfúze červených krvinek (PRBC) během posledních 2 týdnů.
  2. Clearance kreatininu (CRCL) by měla být vypočtena na institucionální standard.

Kritéria pro vyloučení:

• Obdržel předchozí systémovou protirakovinovou terapii včetně vyšetřovacích látek do 4 týdnů před zařazením.
• Obdržel předchozí radioterapii do mozku do 2 týdnů od začátku terapie nebo obdržel radioterapii na hrudi do 4 týdnů od zahájení terapie nebo které mají probíhající toxicitu související s radiací vyžadující kortikosteroid.
• Do 30 dnů před první dávkou studijního zásahu obdržel živou vakcínu nebo živě atenuovanou vakcínu. Je povoleno podávání zabitých vakcín.
• Obdržel vyšetřovacího agenta nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů před správou intervence.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou steroidní terapii (při dávkování přesahující 10 mg denně prednisonového ekvivalentu) nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léčiva. Pro léčbu neurologických symptomů je povoleno použití dexamethasonu ≤ 4 mg/den (nebo jiný steroid v ekvivalentních dávkách).
• Má kompresi míchy.
• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně: průměrného QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci pomocí intervalu Fridericia (QTCF)> 470 msů bez ohledu na pohlaví; Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením; Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců před zařazením; Známý LVEF <50% skenováním Echo nebo Muga do 28 dnů před zařazením; Při screeningu dospívající srdeční selhání (CHF); Nekontrolovaná hypertenze do 7 dnů před zařazením.
• Známá další malignita, která postupuje nebo vyžaduje aktivní léčbu za posledních 5 let. Poznámka: Účastníci s bazálním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, který podstoupil potenciálně léčebnou terapii, nejsou vyloučeny. Účastníci s nízkým rizikovým rakovinou prostaty (T1-T2A, skóre Gleason ≤6 a PSA <10 ng/ml), kteří jsou léčeni definitivním záměrem nebo neléčeni v aktivním dohledu se stabilním onemocněním nejsou vyloučeni.
• Má závažnou přecitlivělost (≥ Grade 3) na pembrolizumab a/nebo kterýkoli z jeho pomocných látek a/nebo dato-dxd včetně jeho pomocných látek (např. Polysorbate 80).
• Má anamnézu neinfekční ILD/pneumonitidy včetně záření pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, má současnou iLD/pneumonitidu nebo má podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
• Klinicky závažný plicní kompromis vyplývající z mezipruhových plicních onemocnění (včetně plicní embolie do 3 měsíců od zápisu, závažného astmatu, závažného chronického obstrukčního plicního onemocnění, restriktivního plicního onemocnění) nebo autoimunitního onemocnění (i.e. Revmatoidní artritida, sjogrenová onemocnění, sarkoidóza atd.) S plicním postižením zdokumentovaným nebo podezřením na screening.
• Klinicky významné známé onemocnění rohovky.
• Známá aktivní infekce tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiografické nálezy nebo testování tuberkulózy v souladu s místní praxí).
• Těžká infekce do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby (cyklus 1, den 1), včetně, ale nejen na hospitalizaci pro komplikace infekce, bakterémie nebo těžké pneumonie.
• Léčba perorálními nebo IV antibiotiky do 2 týdnů před zahájením studijní léčby (cyklus 1, den 1).
• Se adekvátně nezotavilo z velké chirurgické zákroky nebo má pokračující chirurgické komplikace.
• Má historii nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality nebo jiných okolností, která by mohla zmást výsledky studie, zasahovat do účasti účastníka po celou dobu trvání studie, takže není v nejlepším zájmu Účastník, který se zúčastnil, se podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Známá psychiatrické poruchy zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky soudního řízení.
• Je těhotná nebo kojení nebo očekává, že otěhotní nebo otce děti během předpokládané trvání studie, začíná 3 měsíce před cyklem 1 den 1 a po poslední dávce pokračuje nejméně 6 měsíců u mužských subjektů a 7 měsíců pro ženské subjekty.
• Účastníky musí být nejméně 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo použití alespoň 1 vysoce účinné formy antikoncepce (vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako způsob, který může dosáhnout míry selhání menší než 1% ročně Při konzistentně a správně se používá.) Ženy s plodným potenciálem, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím alespoň 1 vysoce účinné metody antikoncepce. Měly být stabilní při zvolené metodě antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců před cyklem 1 den 1 a pokračovat po dobu poslední dávky nejméně 7 měsíců. Účastníky se musí zdržet darování nebo vyhledávání vaječných buněk pro jejich vlastní použití a kojení z první dávky během studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijního léčiva. Každý nesterilizovaný mužský partner ženy s plodným potenciálem musí používat během tohoto období mužský kondom plus spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny).
• Účastníci mužů, kteří mají v úmyslu být sexuálně aktivní s ženským partnerem s plodným potenciálem Poslední dávka studijní intervence), kromě partnerského partnera používajícího vysoce účinnou antikoncepční metodu, aby se zabránilo těhotenství u partnera. Během stejného časového období nesmí účastníci mužů darovat ani spermie bank. Před zařazením by mělo být zváženo zachování spermií. Nezapojení do heterosexuální aktivity (sexuální abstinence) po dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí, pokud je to preferovaný obvyklý životní styl účastníka. Periodická nebo příležitostná abstinence, metoda rytmu a metoda stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.
• Má transplantaci alogenní tkáně/pevných orgánů.