En enkelt arm, fase 2-undersøgelse af datopotamab deruxtecan, carboplatin og pembrolizumab til behandlingsnaive hjernemetastaser fra NSCLC (ikke-småcellet lungekræft) (TROPICAL-1)

Inkluderingskriterier:

- Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelsen af ​​informeret samtykke med en histologisk bekræftet diagnose af NSCLC, vil blive indskrevet i denne undersøgelse.

Histologisk bekræftet metastatisk ikke-squamous NSCLC med PD-L1 tumorproportion score <50% bestemt af lokalt eller centralt laboratorium ved hjælp af antistoffer 22C3 '

• Dokumenterede negative testresultater for EGFR og ALK -handlingsmæssige genomiske ændringer ved lokal test;
• Ingen kendte handlingsmæssige genomiske ændringer i ROS1, NTRK, RET, HER2 eller MET.
• Ingen forudgående systemisk terapi for avanceret eller metastatisk NSCLC. Patienter, der modtog kemoterapi eller immunterapi til lokaliseret eller lokalt avanceret NSCLC, er berettigede, hvis progression forekom mindst 6 måneder efter den sidste dosis af systemisk behandling.
• Deltagere, der har AES på grund af tidligere anticancerterapier, skal have komme sig til ≤grade 1 eller baseline. Deltagere med endokrine-relaterede AE'er, der er tilstrækkeligt behandlet med hormonerstatning eller deltagere, der har ≤grade 2 neuropati, er berettigede.
• Deltageren (eller lovligt acceptabel repræsentant, hvis relevant), giver skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1, inklusive følgende:

Tilstedeværelse af 1 eller mere målbart centralnervesystem (CNS) metastaser, der ikke har modtaget forudgående strålebehandling, eller tilstedeværelsen af ​​1 eller mere målbart centralnervesystem (CNS) metastaser, der har modtaget forudgående strålebehandling, men er entydigt kommet inden for strålebehandlingsfeltet ; Målbar hjernemetastase defineres som enhver læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst en dimension som ≥ 10 mm. Patienter med hjernemetastaser læsioner ≥ 5 mm og <10 mm anses for at have målbar sygdom og har lov til at blive tilmeldt, hvis MR -skive tykkelse er 1,5 mm eller mindre.

Tilstedeværelse af 1 eller mere målbare ekstrakraniale læsion; Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes som målbare, hvis progression er blevet demonstreret i sådanne læsioner.

- Ingen neurologiske symptomer, der kræver øjeblikkelig og betydelig indgriben, efter den behandlende læge. Patienter med neurologiske symptomer, der ikke kræver signifikant medicinsk indgriben, er tilladt. Patienter kan også tilmeldes efter kontrol af neurologiske symptomer, der kræver øjeblikkelig og signifikant indgriben.

Patienter med neurologiske symptomer, der kontrolleres med antikonvulsiva, er tilladt.

Patienter med neurologiske symptomer, der er kontrolleret med stabile (i mindst 1 uge), er den lave dosis dexamethason (≤4 mg dagligt) tilladt.

• Ingen leptomeningeal carcinomatosis.
• Arkiveringstumorvævsprøve eller nyligt opnået [kerne, incisional eller excisional] biopsi af en tumorlæsion er blevet tilvejebragt. Formalin-fixed, paraffinindlejret (FFPE) vævsblokke foretrækkes at glide (fortrinsvis et minimum af 20 lysbilleder).

Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus på 0 til 1. Evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af studieintervention.

Leve forventning på> 12 uger.

Har haft en passende behandlingsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

Større kirurgi: ≥ 3 uger. Chlorokin/hydroxychlorokin:> 14 dage.

- Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV-antiviral terapi i mindst 4 uger og har ikke-detekterbar HBV-viral belastning inden optagelse.

Bemærk: Deltagerne skal forblive på anti-viral terapi under hele undersøgelsesintervention og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

- Hepatitis B -screeningstest er ikke påkrævet, medmindre: Kendt historie om HBV -infektion. Som mandat af lokal sundhedsmyndighed. Deltagere med en historie med HCV -infektion er berettigede, hvis HCV -viral belastning ikke kan påvises ved screening.

- Bemærk: Deltagerne skal have afsluttet helbredende antiviral terapi mindst 4 uger før optagelse.

Hepatitis C -screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

Kendt historie om HCV -infektion som pålagt af lokal sundhedsmyndighed

-HIV-inficerede deltagere skal have godt kontrolleret HIV på ART, defineret som: Deltagere på ART skal have en CD4+ T-celleantal ≥350 celler/mm3 på tidspunktet for screening Deltagere på ART skal have opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse defineret som bekræftede HIV RNA -niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved hjælp af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.

- Det anbefales, at deltagerne ikke må have haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder.

Deltagere om kunst må have været på et stabilt regime uden ændringer i medikamenter eller dosismodifikation, i mindst 4 uger før studieindgang (dag 1) og accepterer at fortsætte kunsten gennem hele undersøgelsen, må kombinationskunstregimen ikke indeholde nogen antiretroviral medicin, der Interagere med CYP3A4-hæmmere/inducerende/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-mabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Negativ graviditetstest (serum) for kvinder med fødedygtige potentiale.
• Har tilstrækkelig organfunktion. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​studieinterventionen.

• Hematologisk: Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥1500/µl; Blodplader ≥100 000/µl; Hæmoglobin

  ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/LA;

• Nyre: Kreatinin eller målt eller beregnet B Creatinine Clearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CRCL) ≤1,5 ​​× ULN eller ≥30 ml/min til deltager med kreatininniveauer> 1,5 × Institutionel ULN
• Hepatisk: Total bilirubin ≤1,5 ​​× Uln eller direkte bilirubin ≤Uln for deltagere med samlede bilirubinniveauer> 1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
• Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller APTT er inden for terapeutisk række tilsigtede anvendelser af antikoagulanter;

• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyruvisk transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutamisk oxaloedstisk transaminase); GFR = glomerulær filtreringshastighed; Uln = øvre grænse for normal.

  1. Kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin -afhængighed og uden pakket røde blodlegemer (PRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger.
  2. Creatinine clearance (CRCL) skal beregnes pr. Institutionel standard.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere systemisk anticancerterapi inklusive undersøgelsesagenter inden for 4 uger før inkludering.
• Har modtaget tidligere strålebehandling til hjernen inden for 2 uger efter behandlingsstart eller modtaget strålebehandling til brystet inden for 4 uger efter start af terapi, eller som har løbende strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroid.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende dæmpet vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studieintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har modtaget en undersøgelsesagent eller har brugt en undersøgelsesenhed inden for 4 uger før studieinterventionsadministration.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (ved dosering over 10 mg daglig prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Brug af dexamethason ≤ 4 mg/dag (eller en anden steroid ved ækvivalente doser) er tilladt til behandling af neurologiske symptomer.
• Har rygmarvskomprimering.
• Ukontrolleret eller signifikant hjerte -kar -sygdom, herunder: gennemsnitlig QT -interval korrigeret for hjerterytme ved hjælp af Fridericias formel (QTCF) -interval> 470 msek uanset køn; Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før optagelse; Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før optagelse; Kendt LVEF <50% af Echo eller Muga Scan inden for 28 dage før inkludering; New York Heart Association klasse 2 til 4 kongestive hjertesvigt (CHF) ved screening; Ukontrolleret hypertension inden for 7 dage før inkludering.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 5 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller karcinom in situ, eksklusive karcinom in situ af blæren, der har gennemgået potentielt helbredende terapi er ikke udelukket. Deltagere med lavrisiko-prostatacancer med lav risiko (T1-T2A, Gleason-score ≤6 og PSA <10 ng/ml) er enten behandlet med en endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning med stabil sygdom ikke udelukkes.
• Har alvorlig overfølsomhed (≥klat 3) for enten pembrolizumab og/eller nogen af ​​dens excipienser og/eller dato-dxd inklusive dens excipienser (f.eks. polysorbat 80).
• Har en historie med ikke-infektiøse ILD/pneumonitis inklusive stråling pneumonitis, der krævede steroider, har nuværende ILD/pneumonitis eller har mistanke om ild/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.
• Klinisk alvorligt lungepromis, der er resultatet af intercurrent lungesygdomme (inklusive lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding, alvorlig astma, svær iltafhængig kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, pleural effusion) eller autoimmun sygdom med lungeinddragelse (I.E. reumatoid arthritis, sjogren sygdom, sarkoidose osv.) Med lungeinddragelse dokumenteret eller mistænkt ved screening.
• Klinisk signifikant kendt hornhindesygdom.
• Kendt aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i tråd med lokal praksis).
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling (cyklus 1, dag 1), herunder men ikke begrænset til hospitalisering til komplikationer af infektion, bakteræmi eller alvorlig lungebetændelse.
• Behandling med orale eller IV -antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1).
• Er ikke tilstrækkeligt genvundet efter større kirurgi eller har løbende kirurgiske komplikationer.
• Har en historie eller et aktuelt bevis på nogen tilstand, terapi eller laboratorieaf abnormitet eller anden omstændighed, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrrer deltagerens deltagelse for den fulde varighed af undersøgelsen, således at det ikke er i den bedste interesse for Deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforsker.
• Har kendt psykiatriske lidelser eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i retssagen.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller far børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende 3 måneder før cyklus 1 dag 1 og fortsætter i mindst 6 måneder for mandlige emner og 7 måneder for kvindelige emner efter den sidste dosis.
• Kvindelige deltagere skal være mindst 1 år efter menopausal, kirurgisk steril eller bruge mindst 1 meget effektiv form for fødselsbekæmpelse (en yderst effektiv metode til prævention er defineret som en, der kan opnå en svigtfrekvens på mindre end 1% om året når det bruges konsekvent og korrekt.) Kvinder af fødedygtige potentiale, der er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal blive enige om at bruge mindst 1 meget effektiv metode til fødselsbekæmpelse. De burde have været stabile på deres valgte metode til fødselsbekæmpelse i mindst 3 måneder før cyklus 1 dag 1 og fortsætte i mindst 7 måneder efter den sidste dosis. Kvindelige deltagere skal afstå fra ægcelle -donation eller hentning til eget brug og amning fra første dosis gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin. Enhver ikke-steriliseret mandlig partner af en kvinde med fødedygtige potentiale skal bruge et mandligt kondom plus spermicid (kondom alene i lande, hvor spermicider ikke er godkendt) i hele denne periode.
• Mandlige deltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner af den fødedygtige potentiale, skal være kirurgisk steril eller bruge en acceptabel metode til prævention fra tidspunktet for screening i hele den samlede varighed af undersøgelsen og lægemiddeludvaskningen (mindst 6 måneder efter Sidste dosis af studieintervention) ud over den kvindelige partner, der bruger en meget effektiv præventionsmetode, for at forhindre graviditet hos en partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banksæd i denne samme periode. Bevarelse af sædceller bør overvejes inden optagelse. At ikke engagere sig i heteroseksuel aktivitet (seksuel afholdenhed) i undersøgelsens varighed og narkotikaprisen er en acceptabel praksis, hvis dette er den foretrukne sædvanlige livsstil for deltageren. Periodisk eller lejlighedsvis afholdenhed, rytmemetoden og tilbagetrækningsmetoden er ikke acceptable metoder til prævention.
• Har haft en allogen væv/fast organtransplantation.