Un singolo braccio, studio di fase 2 di Datopotamab Deruxtecan, carboplatina e pembrolizumab per metastasi cerebrali naive dal trattamento da NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule) (TROPICAL-1)

Criteri di inclusione:

- I partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni nel giorno della firma del consenso informato con una diagnosi istologicamente confermata di NSCLC saranno iscritti in questo studio.

NSCLC metastatico non squamoso istologicamente confermato con punteggio di proporzione tumorale PD-L1 <50% determinato dal laboratorio locale o centrale usando anticorpi 22c3 '

• Risultati dei test negativi documentati per alterazioni genomiche attuabili EGFR e ALK mediante test locali;
• Nessun alterazioni genomiche fruibili note in ROS1, NTRK, RET, HER2 o MET.
• Nessuna precedente terapia sistemica per NSCLC avanzato o metastatico. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o immunoterapia per NSCLC localizzati o localmente avanzati sono ammissibili se si verifica una progressione almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento sistemico.
• I partecipanti che hanno eventi avversi a causa di precedenti terapie antitumorali devono essersi recuperati a ≤grade 1 o basale. I partecipanti con eventi avversi correlati endocrini che sono adeguatamente trattati con sostituzione ormonale o partecipanti che hanno una neuropatia ≤grade 2 sono ammissibili.
• Il partecipante (o rappresentante legalmente accettabile se applicabile) fornisce un consenso informato scritto per il processo.
• Avere una malattia misurabile in base a Recist 1.1, compreso i seguenti:

Presenza di 1 o più metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) più misurabili che non hanno ricevuto precedenti radioterapia o presenza di 1 o più metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) più misurabili che hanno ricevuto una radioterapia precedente ma ha progredito inequivocabilmente all'interno del campo di radioterapia ; La metastasi cerebrale misurabile è definita come qualsiasi lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione come ≥ 10 mm. I pazienti con lesioni delle metastasi cerebrali ≥ 5 mm e <10 mm sono considerati una malattia misurabile e possono essere arruolati se lo spessore della fessura della risonanza magnetica è di 1,5 mm o meno.

Presenza di 1 o più lesione extracranica misurabile; Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.

- Nessun sintomo neurologico che richiede un intervento immediato e significativo, secondo l'opinione del medico curante. Sono consentiti pazienti con sintomi neurologici che non richiedono un intervento medico significativo. I pazienti possono anche essere arruolati dopo il controllo dei sintomi neurologici che richiedono un intervento immediato e significativo.

Sono ammessi pazienti con sintomi neurologici controllati con anticonvulsiranti.

Sono ammessi pazienti con sintomi neurologici che sono controllati con stabile (per almeno 1 settimana), il desametasone a bassa dose (≤4 mg al giorno).

• Nessuna carcinomatosi leptomeningea.
• Il campione di tessuto tumorale archivistico o la biopsia di nuovo [core, incisionale o escissionale] di una lesione tumorale è stata fornita. I blocchi di tessuto incorporati (FFPE) fissati in formalina sono preferiti per scivolare (preferibilmente un minimo di 20 vetrini).

Avere uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 1. La valutazione di ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose di intervento di studio.

Aspettativa di vita> 12 settimane.

Ha avuto un adeguato periodo di lavaggio del trattamento prima del ciclo 1 giorno 1, definito come:

Chirurgia principale: ≥ 3 settimane. Clorochina/idrossiclorochina:> 14 giorni.

- I partecipanti che sono HBSAG positivi sono ammissibili se hanno ricevuto la terapia antivirale HBV per almeno 4 settimane e hanno un carico virale HBV non rilevabile prima dell'inclusione.

NOTA: i partecipanti dovrebbero rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia anti-virale HBV dopo il completamento dell'intervento di studio.

- Non sono richiesti test di screening dell'epatite B se non: storia nota di infezione da HBV. Come imposto dall'autorità sanitaria locale. I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono ammissibili se la carica virale HCV non è rilevabile allo screening.

- Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'inclusione.

I test di screening dell'epatite C non sono richiesti se non:

Storia conosciuta dell'infezione da HCV come obbligatoria dall'autorità sanitaria locale

- HIV-infected participants must have well-controlled HIV on ART, defined as: Participants on ART must have a CD4+ T-cell count ≥350 cells/mm3 at the time of screening Participants on ART must have achieved and maintained virologic suppression defined as Livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 o LLOQ (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.

- Si consiglia che i partecipanti non debbano aver avuto infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi.

I partecipanti all'ART devono essere stati su un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o nella modifica della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso dello studio (giorno 1) e accettare di continuare l'arte durante lo studio, il regime artistico di combinazione non deve contenere alcun farmaco antiretrovirale che Interagisci con inibitori/induttori/substrati del CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-substrates-inhibitor-and-inducer)

• Test di gravidanza negativa (siero) per le donne con potenziale di gravidanza.
• Avere una funzione di organi adeguate. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

• Ematologico: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1500/µl; Piastrine ≥100 000/µl; Emoglobina

  ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/la;

• Renale: creatinina o misurata o calcolata B clearance (GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o CRCL) ≤1,5 ​​× ULN o ≥30 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina> 1,5 × ULN istituzionale
• Epatico: bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o bilirubina diretta ≤Uln per partecipanti con livelli totali di bilirubina> 1,5 × Uln AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × Uln (≤5 × Uln per i partecipanti con metastasi epatiche)
• Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante finché Pt o APTT si trova all'interno della gamma terapeutica di uso intenzionale di anticoagulanti;

• ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (transaminasi piruvica glutammica sierica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasi (transaminasi ossaloacetica glutammica sierica); GFR = velocità di filtrazione glomerulare; Uln = limite superiore del normale.

  1. I criteri devono essere soddisfatti senza la dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi (PRBC) nelle ultime 2 settimane.
  2. La clearance della creatinina (CRCL) dovrebbe essere calcolata per standard istituzionale.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia anti-cancro sistemica, inclusi agenti investigativi entro 4 settimane prima dell'inclusione.
• Ha ricevuto una radioterapia precedente al cervello entro 2 settimane dall'inizio della terapia o ha ricevuto radioterapia al torace entro 4 settimane dall'inizio della terapia o che hanno tossicità correlate alle radiazioni in corso che richiedono corticosteroidi.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino livellato dal vivo entro 30 giorni prima della prima dose di intervento di studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha ricevuto un agente investigativo o ha utilizzato un dispositivo investigativo entro 4 settimane prima della somministrazione di interventi di studio.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia cronica di steroidi sistemici (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno dell'equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco dello studio. L'uso di desametasone ≤ 4 mg/die (o un altro steroide a dosi equivalenti) è consentito per il trattamento dei sintomi neurologici.
• Ha la compressione del midollo spinale.
• Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, tra cui: intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca usando l'intervallo di formula di Fridericia (QTCF)> 470 msec indipendentemente dal sesso; Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inclusione; Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi prima dell'inclusione; Noto LVEF <50% da Echo o MUGA Scansione entro 28 giorni prima dell'inclusione; New York Heart Association Classe 2 a 4 Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) allo screening; Ipertensione incontrollata entro 7 giorni prima dell'inclusione.
• Conosciuta ulteriore malignità che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che hanno subito una terapia potenzialmente curativa. I partecipanti con carcinoma prostatico a basso rischio (T1-T2A, punteggio Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL) o trattati con intenti definitivi o non trattati nella sorveglianza attiva con malattia stabile non sono esclusi.
• Ha una grave ipersensibilità (≥grade 3) a pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti e/o DATO-DXD inclusi i suoi eccipienti (ad es. Polysorbato 80).
• Ha una storia di ILD/polmonite non infettivo, inclusa la polmonite da radiazioni che richiedeva steroidi, ha attuali ILD/polmonite o ha sospettato ILD/polmonite che non può essere escluso mediante imaging allo screening.
• Compromesso polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti (incluso l'embolia polmonare entro 3 mesi dall'iscrizione, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica-dipendente, malattia polmonare restrittiva, effusione pleurica) o malattia autoimmune con coinvolgimento polmonare (cioè. Artrite reumatoide, malattia di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) Con coinvolgimento polmonare documentato o sospettato dallo screening.
• Malattia corneale clinicamente significativa nota.
• Infezione da tubercolosi attiva nota (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test di tubercolosi in linea con la pratica locale).
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio (ciclo 1, giorno 1), incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Trattamento con antibiotici orali o IV entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio (ciclo 1, giorno 1).
• Non si è adeguatamente recuperato da grandi interventi chirurgici o ha complicazioni chirurgiche in corso.
• Ha una storia o una prova attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altre circostanze che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferiscono con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore del trattamento.
• Ha noto disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o l'allattamento al seno o si aspetta di concepire o fare padroni di casa entro la durata prevista dello studio, a partire da 3 mesi prima del ciclo 1 giorno 1 e continuare per almeno 6 mesi per i soggetti maschili e 7 mesi per i soggetti femminili dopo l'ultima dose.
• Le partecipanti femminili devono essere almeno 1 anno post-menopausa, chirurgicamente sterili o utilizzando almeno 1 forma di controllo delle nascite altamente efficace (un metodo di contraccezione altamente efficace è definito come uno che può ottenere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usato in modo coerente e corretto.) Le donne di potenziale di gravidanza che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo altamente efficace di controllo delle nascite. Avrebbero dovuto essere stabili sul metodo scelto di controllo delle nascite per un minimo di 3 mesi prima del ciclo 1 giorno 1 e continuare per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. Le partecipanti femminili devono astenersi dalla donazione o dal recupero delle cellule di uova per il proprio uso e l'allattamento al seno dalla prima dose durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio. Qualsiasi partner maschile non sterilizzato di una donna di potenziale di gravidanza deve usare un preservativo maschile più lo spermicida (preservativo da solo in paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) durante questo periodo.
• I partecipanti maschi che intendono essere sessualmente attivi con un partner femminile di potenziale di gravidanza devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo di contraccezione accettabile dal momento dello screening per tutta la durata totale dello studio e del periodo di lavaggio dei farmaci (almeno 6 mesi dopo il Ultima dose di intervento di studio), oltre al partner femminile che utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace, per prevenire la gravidanza in un partner. I partecipanti maschi non devono donare o lo sperma bancario durante lo stesso periodo. La conservazione dello sperma dovrebbe essere considerata prima dell'inclusione. Non impegnarsi in attività eterosessuali (astinenza sessuale) per la durata dello studio e del periodo di lavaggio dei farmaci è una pratica accettabile, se questo è il solito stile di vita preferito del partecipante. L'astinenza periodica o occasionale, il metodo ritmo e il metodo di ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.
• Ha avuto un trapianto di tessuto alogenico/organo solido.