Un solo brazo, estudio de fase 2 de DatoPotamab Deruxtecan, carboplatino y pembrolizumab para metástasis cerebrales sin tratamiento de NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) (TROPICAL-1)

Criterios de inclusión:

- Los participantes masculinos/femeninos que tienen al menos 18 años de edad el día de firmar consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC se inscribirán en este estudio.

NSCLC metastásico no cuadrado de forma histológicamente confirmada con puntaje de proporción de tumor PD-L1 <50% determinado por el laboratorio local o central utilizando anticuerpos 22C3 '

• Resultados de las pruebas negativas documentadas para alteraciones genómicas procesables de EGFR y ALK por prueba local;
• No se conocen alteraciones genómicas procesables en ROS1, NTRK, RET, HER2 o MET.
• No hay terapia sistémica previa para NSCLC avanzado o metastásico. Los pacientes que recibieron quimioterapia o inmunoterapia para NSCLC localizado o localmente avanzado son elegibles si la progresión ocurrió al menos 6 meses después de la última dosis de tratamiento sistémico.
• Los participantes que tienen EA debido a terapias anticancerígenas anteriores deben haberse recuperado a ≤grade 1 o línea de base. Los participantes con EA relacionados con endocrino que son tratados adecuadamente con reemplazo hormonal o participantes que tienen ≤grade 2 neuropatía son elegibles.
• El participante (o representante legalmente aceptable si corresponde) proporciona consentimiento informado por escrito para el juicio.
• Tener una enfermedad medible basada en Recist 1.1, incluido lo siguiente:

Presencia de 1 o más metástasis medidables del sistema nervioso central (SNC) que no han recibido radioterapia previa, o la presencia de 1 o más metástasis medible del sistema nervioso central (SNC) que ha recibido radioterapia previa pero ha progresado inequívocamente dentro del campo de la radiatapia ; La metástasis cerebral medible se define como cualquier lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥ 10 mm. Se considera que los pacientes con lesiones de metástasis cerebrales ≥ 5 mm y <10 mm tienen una enfermedad medible y se permite inscribirse si el espesor de la porción de resonancia magnética es de 1,5 mm o menos.

Presencia de 1 o más lesión extracraneal medible; Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si la progresión se ha demostrado en tales lesiones.

- No hay síntomas neurológicos que requieran una intervención inmediata y significativa, en opinión del médico tratante. Se permiten pacientes con síntomas neurológicos que no requieren una intervención médica significativa. Los pacientes también pueden inscribirse después del control de los síntomas neurológicos que requieren una intervención inmediata y significativa.

Se permiten pacientes con síntomas neurológicos que se controlan con anticonvulsivos.

Se permiten pacientes con síntomas neurológicos que se controlan con estables (al menos 1 semana), se permiten dosis bajas de dexametasona (≤4 mg al día).

• No hay carcinomatosis leptomeníngea.
• Se ha proporcionado la muestra de tejido tumoral de archivo o la biopsia recién obtenida [de núcleo, incisional o escisión] de una lesión tumoral. Los bloques de tejido de parafina (FFPE) fijados por formalina (FFPE) se prefieren deslizarse (preferiblemente un mínimo de 20 diapositivas).

Tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG se realizará dentro de los 7 días previos a la primera dosis de intervención de estudio.

Esperanza de vida de> 12 semanas.

Ha tenido un período de lavado de tratamiento adecuado antes del ciclo 1 día 1, definido como:

Cirugía mayor: ≥ 3 semanas. Cloroquina/hidroxicloroquina:> 14 días.

- Los participantes que son positivos en HBSAG son elegibles si han recibido la terapia antiviral del VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral no detectable del VHB antes de la inclusión.

Nota: Los participantes deben permanecer en la terapia antiviral a lo largo de la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral del VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

- No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que: historial conocido de infección por VHB. Según lo ordenado por la autoridad de salud local. Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la detección.

- Nota: los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inclusión.

No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

Historia conocida de la infección por VHC según lo ordenado por la autoridad de salud local

-Los participantes infectados por el VIH deben tener un VIH bien controlado en el TAR, definidos como: los participantes en el arte deben tener un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 al momento de la detección de los participantes en el art deben haber logrado y mantenido una supresión virológica definida como El nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo local disponible en el momento de la detección y durante al menos 12 semanas antes de la detección.

- Se recomienda que los participantes no deben haber tenido infecciones oportunistas que definan el SIDA en los últimos 12 meses.

Los participantes en el arte deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en las drogas o la modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes de la entrada del estudio (día 1) y aceptar continuar el arte durante todo el estudio, el régimen de arte combinado no debe contener ningún medicamento antirretroviral que Interactuar con los inhibidores de CYP3A4/inductores/sustratos (https://www.fda.gov/drugs/drug-interaction-labeling/drug-development-and-drug-interaction-table-substrates-inhibritors-and-inducers)

• Prueba negativa de embarazo (suero) para mujeres de potencial de férula.
• Tener una función órgana adecuada. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días previos al inicio de la intervención del estudio.

• Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/µl; Plaquetas ≥100 000/µl; Hemoglobina

  ≥9.0 g/dL o ≥5.6 mmol/La;

• Renal: creatinina o medida o calculada B Liquidación de creatinina (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CRCL) ≤1.5 × Uln o ≥30 ml/min para participante con niveles de creatinina> 1.5 × Uln institucional
• Hepática: bilirrubina total ≤1.5 × Uln o bilirrubina directa ≤uln para los participantes con niveles totales de bilirrubina> 1.5 × ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × Uln para participantes con metástasis hepáticas)
• La coagulación: relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln a menos que el participante reciba terapia anticoagulante siempre que PT o APTT esté dentro del rango terapéutico del uso intencionado de anticoagulantes;

• Alt (SGPT) = Alanina aminotransferasa (transaminasa piruvica glutámica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa oxaloacética glutámica sérica); GFR = tasa de filtración glomerular; ULN = Límite superior de lo normal.

  1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) en las últimas 2 semanas.
  2. El aclaramiento de creatinina (CRCL) debe calcularse por estándar institucional.

Criterios de exclusión:

• Ha recibido terapia sistémica previa anticancerígena, incluidos los agentes de investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Ha recibido radioterapia previa al cerebro dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia, o ha recibido radioterapia al cofre dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia, o que tienen toxicidades continuas relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna atenuada en vivo dentro de los 30 días previos a la primera dosis de intervención de estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Ha recibido un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la administración de intervención de estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (en la dosis superior a 10 mg diariamente de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de fármaco de estudio. El uso de dexametasona ≤ 4 mg/día (u otro esteroide a dosis equivalentes) se permite el tratamiento de síntomas neurológicos.
• Tiene compresión de la médula espinal.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye: intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el intervalo de fórmula de Fridericia (QTCF)> 470 ms, independientemente del sexo; Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión; Angina no controlada pectoris dentro de los 6 meses previos a la inclusión; FEVI conocido <50% por Echo o Muga Scan dentro de los 28 días previos a la inclusión; New York Heart Association Clase 2 a 4 insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en la detección; Hipertensión no controlada dentro de los 7 días previos a la inclusión.
• Malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido un tratamiento activo en los últimos 5 años. Nota: Participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que han sufrido una terapia potencialmente curativa no están excluyentes. Los participantes con cáncer de próstata temprano de bajo riesgo (T1-T2A, puntaje de Gleason ≤6 y PSA <10 ng/ml), ya sea tratado con intención definitiva o no tratado en vigilancia activa con enfermedad estable, no se excluyen.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes y/o dato-DXD, incluidos sus excipientes (p. Ej. Polysorbate 80).
• Tiene antecedentes de ILD/neumonitis no infecciosa que incluye neumonitis por radiación que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o ha sospechado de ILD/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en la detección.
• Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes (incluida la embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción, el asma grave, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa dependiente del oxígeno, la enfermedad pulmonar restrictiva, el derrame pleural) o la enfermedad autoinmune con la participación pulmonar (i.e. Artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) con afectación pulmonar documentada o sospechada en la detección.
• Enfermedad corneal conocida clínicamente significativa.
• Conocida infección activa de tuberculosis (evaluación clínica que puede incluir antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis en línea con la práctica local).
• Infección severa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1), incluida, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía severa.
• Tratamiento con antibióticos orales o IV dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1).
• No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante la duración total del estudio, de modo que no sea lo mejor para El participante para participar, en opinión del investigador tratante.
• Ha conocido los trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieren con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o esperando concebir o padre a los niños dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando 3 meses antes del ciclo 1 día 1 y continuar durante al menos 6 meses para sujetos masculinos y 7 meses para femeninas después de la última dosis.
• Las participantes femeninas deben ser al menos 1 año posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o usar al menos 1 forma de control de la natalidad altamente efectivo (un método de anticoncepción altamente efectivo se define como uno que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta). Las mujeres de potencial de maternidad que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos 1 método de control de la natalidad altamente efectivo. Deberían haber sido estables en el método de control de la natalidad elegido durante un mínimo de 3 meses antes del ciclo 1 día 1 y continuar durante al menos 7 meses después de la última dosis. Las participantes femeninas deben abstenerse de la donación o recuperación de células de huevo para su propio uso, y la lactancia materna de la primera dosis durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de droga de estudio. Cualquier pareja masculina no esterilizada de una mujer de potencial de maternidad debe usar un condón masculino más espermicida (condón solo en países donde no se aprueban los espermicidas) durante este período.
• Los participantes masculinos que tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina del potencial de maternidad deben ser quirúrgicamente estériles o usar un método de anticoncepción aceptable desde el momento de la detección durante la duración total del estudio y el período de lavado de drogas (al menos 6 meses después del La última dosis de intervención de estudio), además de la pareja femenina que usa un método anticonceptivo altamente efectivo, para prevenir el embarazo en una pareja. Los participantes masculinos no deben donar o esperma bancario durante este mismo período de tiempo. La preservación de los espermatozoides debe considerarse antes de la inclusión. No participar en la actividad heterosexual (abstinencia sexual) para la duración del estudio y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable, si este es el estilo de vida habitual preferido del participante. La abstinencia periódica u ocasional, el método de ritmo y el método de retiro no son métodos de anticoncepción aceptables.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.