Um único braço, estudo de fase 2 de DatopoTamab Deruxtecan, carboplatina e pembrolizumab para metástases cerebrais ingênuas do tratamento de NSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas) (TROPICAL-1)

Critérios de inclusão:

- Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura de consentimento informado com um diagnóstico histologicamente confirmado de CPNPC estará inscrito neste estudo.

NSCLC não quadrático não quadrado confirmado histologicamente com PD-L1 Proporção do tumor <50% determinado pelo laboratório local ou central usando anticorpos 22C3 '

• Resultados de testes negativos documentados para alterações genômicas acionáveis ​​por EGFR e ALK por teste local;
• Nenhuma alteração genômica acionável conhecida no ROS1, NTRK, RET, HER2 ou MET.
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para NSCLC avançado ou metastático. Os pacientes que receberam quimioterapia ou imunoterapia para NSCLC localizados ou localmente avançados são elegíveis se a progressão ocorreu pelo menos 6 meses após a última dose de tratamento sistêmico.
• Os participantes que têm EAs devido a terapias anticâncer anteriores devem ter se recuperado para ≤grado 1 ou linha de base. Os participantes com EAs relacionados à endócrina que são tratados adequadamente com reposição hormonal ou participantes que possuem neuropatia ≤Grade 2 são elegíveis.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável), fornece consentimento informado por escrito para o julgamento.
• Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1, incluindo o seguinte:

Presença de 1 ou mais metástases mensuráveis ​​do sistema nervoso central (SNC) que não receberam terapia de radiação prévia, ou presença de 1 ou mais mensageiro do sistema nervoso central mensurável (SNC) que recebeu terapia de radiação prévia, mas que progrediu inequivocamente no campo de terapia de radiação ; A metástase cerebral mensurável é definida como qualquer lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥ 10 mm. Pacientes com lesões de metástases cerebrais ≥ 5 mm e <10 mm são consideradas como tendo doença mensurável e podem ser matriculadas se a espessura da fatia de ressonância magnética for 1,5 mm ou menos.

Presença de 1 ou mais lesão extracraniana mensurável; As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão for demonstrada nessas lesões.

- Não há sintomas neurológicos que requerem intervenção imediata e significativa, na opinião do médico tratador. Pacientes com sintomas neurológicos que não requerem intervenção médica significativa são permitidos. Os pacientes também podem ser incluídos após o controle de sintomas neurológicos que requerem intervenção imediata e significativa.

Pacientes com sintomas neurológicos controlados com anticonvulsivantes são permitidos.

São permitidos pacientes com sintomas neurológicos controlados com estáveis ​​(por pelo menos 1 semana), são permitidos dexametasona de baixa dose (≤4 mg por dia).

• Sem carcinomatose leptomeningeal.
• Amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia recentemente obtida [núcleo, incisional ou excisional] de uma lesão tumoral. Os blocos de tecido incorporados de parafina (FFPE) fixados em formalina (FFPE) são preferidos para deslizar (de preferência um mínimo de 20 lâminas).

Possuir um status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo.

Expectativa de vida> 12 semanas.

Teve um período de lavagem de tratamento adequado antes do ciclo 1 dia 1, definido como:

Cirurgia importante: ≥ 3 semanas. Cloroquina/hidroxicloroquina:> 14 dias.

- Os participantes que são positivos para o HBSAG são elegíveis se receberam terapia antiviral do HBV por pelo menos 4 semanas e têm carga viral indetectável do HBV antes da inclusão.

Nota: Os participantes devem permanecer sobre terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral do HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

- Os testes de triagem da hepatite B não são necessários, a menos que: História conhecida da infecção pelo HBV. Conforme exigido pela Autoridade de Saúde Local. Os participantes com histórico de infecção pelo HCV são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem.

- Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inclusão.

Os testes de triagem da hepatite C não são necessários, a menos que:

História conhecida da infecção pelo HCV, conforme exigido pela Autoridade de Saúde Local

-Os participantes infectados pelo HIV devem ter HIV bem controlado na arte, definido como: os participantes da arte devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento da exibição dos participantes na arte deve ter alcançado e mantido supressão virológica definida como como Nível de RNA do HIV confirmado abaixo de 50 ou o LLOQ (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e pelo menos 12 semanas antes da triagem.

- É aconselhável que os participantes não tenham tido infecções oportunistas definidas pela AIDS nos últimos 12 meses.

Os participantes da arte devem estar em um regime estável, sem mudanças nos medicamentos ou na modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada do estudo (dia 1) e concordam em continuar a arte ao longo do estudo, o regime de arte combinado não deve conter medicamentos anti -retrovirais que que Interaja com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inibitores e indedores)

• Teste negativo de gravidez (soro) para mulheres de potencial de gravidez.
• Ter função de órgão adequada. As amostras devem ser coletadas dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo.

• Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µl; Plaquetas ≥100 000/µl; Hemoglobina

  ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/la;

• Renal: creatinina ou depuração medida ou calculada por creatinina (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CRCL) ≤1,5 ​​× ULN ou ≥30 ml/min para participante com níveis de creatinina> 1,5 × ULN institucional institucional
• Hepático: bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN ou bilirrubina direta ≤uln para participantes com níveis totais de bilirrubina> 1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes com metástases hepáticas)
• Coagulação: relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ativou o tempo parcial da tromboplastina (APTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que a PT ou APTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida de anticoagulantes;

• ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase piruvica glutâmica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica sérica); GFR = taxa de filtração glomerular; Uln = limite superior do normal.

  1. Os critérios devem ser atendidos sem a dependência da eritropoietina e sem transfusão de glóbulos vermelhos (PRBC) embalados nas últimas 2 semanas.
  2. A depuração da creatinina (CRCL) deve ser calculada por padrão institucional.

Critérios de exclusão:

• Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes de investigação dentro de 4 semanas antes da inclusão.
• Recebeu radioterapia prévia ao cérebro dentro de duas semanas após o início da terapia ou recebeu radioterapia no peito dentro de 4 semanas após o início da terapia, ou que possuem toxicidades contínuas relacionadas à radiação que requerem corticosteróide.
• Recebeu uma vacina ao vivo ou vacina com atenuação ao vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose de intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Recebeu um agente de investigação ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da administração de intervenção do estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg diariamente do equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O uso de dexametasona ≤ 4 mg/dia (ou outro esteróide em doses equivalentes) é permitido para o tratamento de sintomas neurológicos.
• Tem compressão da medula espinhal.
• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo: intervalo médio do QT corrigido para a freqüência cardíaca usando o intervalo de fórmula de Fridericia (QTCF)> 470 ms, independentemente do sexo; Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão; Angina não controlada pectoris dentro de 6 meses antes da inclusão; FEVE conhecida <50% por eco ou muga varredura dentro de 28 dias antes da inclusão; New York Heart Association Classe 2 a 4 Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) na triagem; Hipertensão não controlada dentro de 7 dias antes da inclusão.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos. NOTA: Os participantes com carcinoma celular basal da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo o carcinoma in situ da bexiga, que sofreram terapia potencialmente curativa não são excluídos. Os participantes com câncer de próstata de baixo risco de estágio (T1-T2A, Gleason Score ≤6 e PSA <10 ng/ml) tratados com intenção definitiva ou não tratada em vigilância ativa com doença estável não são excluídos.
• Possui hipersensibilidade grave (≥ grade 3) para o pembrolizumab e/ou qualquer um de seus excipientes e/ou dato-dxd, incluindo seus excipientes (por exemplo, Polissorbato 80).
• Possui um histórico de ILD/pneumonite não infecciosa, incluindo pneumonite por radiação que exigiu esteróides, possui ILD/pneumonite atual ou suspeita de ILD/pneumonite que não pode ser descartada por imagem na triagem.
• Compromisso pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercurrentes (incluindo embolia pulmonar dentro de 3 meses após a inscrição, asma grave, grave dependente de oxigênio dependente de oxigênio, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares, derrame pulmonar) ou doenças autoimunes com o ingresso (IE.E. Artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.) com envolvimento pulmonar documentado ou suspeito na triagem.
• Doença da córnea conhecida clinicamente significativa.
• Infecção conhecida de tuberculose ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou testes de tuberculose de acordo com a prática local).
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1), incluindo, entre outros, a hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Tratamento com antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (Ciclo 1, dia 1).
• Não se recuperou adequadamente de uma grande cirurgia ou tem complicações cirúrgicas em andamento.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade de laboratório ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não é do melhor interesse de o participante para participar, na opinião do investigador de tratamento.
• Conhecem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou filhos fadrinha dentro da duração projetada do estudo, a partir de 3 meses antes do ciclo 1 dia 1 e continuando por pelo menos 6 meses para indivíduos do sexo masculino e 7 meses para mulheres após a última dose.
• As participantes do sexo feminino devem estar pelo menos 1 ano após a menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando pelo menos 1 forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método altamente eficaz de contracepção é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta.) Mulheres de potencial de gravidez que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método de controle de natalidade altamente eficaz. Eles deveriam ter sido estáveis ​​no método escolhido de controle de natalidade por um mínimo de 3 meses antes do ciclo 1 dia 1 e continuar por pelo menos 7 meses após a última dose. As participantes do sexo feminino devem abster -se de doação ou recuperação de células de ovos para uso próprio e amamentação da primeira dose ao longo do estudo e pelo menos 7 meses após a última dose de medicamento de estudo. Qualquer parceiro masculino não esterilizado de uma mulher de potencial de gravidez deve usar um preservativo masculino mais espermicida (apenas preservativo em países onde os espermicidas não são aprovados) durante esse período.
• Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira feminina de potencial de gravidez devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção desde o momento da triagem durante toda a duração do estudo e o período de lavagem de medicamentos (pelo menos 6 meses após o última dose de intervenção do estudo), além da parceira feminina usando um método contraceptivo altamente eficaz, para evitar a gravidez em um parceiro. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou de esperma bancário durante esse mesmo período. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inclusão. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante o período de estudo e lavagem de drogas é uma prática aceitável, se esse é o estilo de vida usual preferido do participante. A abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.
• Teve um transplante de tecido alogênico/órgão sólido.