En enkelt arm, fase 2-studie av Datopotamab deruxtecan, karboplatin og pembrolizumab for behandling-naive hjernemetastaser fra NSCLC (ikke-småcellet lungekreft) (TROPICAL-1)

Inkluderingskriterier:

- Mann/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke med en histologisk bekreftet diagnose av NSCLC, vil bli registrert i denne studien.

Histologisk bekreftet metastatisk ikke-squamøs NSCLC med PD-L1 tumorandelescore <50% bestemt av lokalt eller sentralt laboratorium ved bruk av antistoffer 22C3 '

• Dokumenterte negative testresultater for EGFR og ALK handlingsrike genomiske endringer ved lokal test;
• Ingen kjente handlingsrike genomiske endringer i ROS1, NTRK, RET, HER2 eller MET.
• Ingen tidligere systemisk terapi for avansert eller metastatisk NSCLC. Pasienter som fikk cellegift eller immunoterapi for lokalisert eller lokalt avansert NSCLC er kvalifisert hvis progresjon skjedde minst 6 måneder etter den siste dosen av systemisk behandling.
• Deltakere som har AE -er på grunn av tidligere kreftbehandlingsbehandlinger, må ha kommet seg til ≤ -gradering 1 eller baseline. Deltakere med endokrinrelaterte AE-er som blir behandlet tilstrekkelig med hormonerstatning eller deltakere som har ≤-gradering 2 nevropati er kvalifisert.
• Deltakeren (eller lovlig akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for rettsaken.
• Ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1, inkludert følgende:

Tilstedeværelse av 1 eller mer målbart sentralnervesystem (CNS) metastaser som ikke har mottatt tidligere strålebehandling, eller tilstedeværelse av 1 eller mer målbart sentralnervesystem (CNS) metastaser som har mottatt tidligere strålebehandling, men som utvetydig har utviklet seg innen strålebehandlingsfeltet ; Målbar hjernemetastase er definert som enhver lesjon som kan måles nøyaktig i minst en dimensjon som ≥ 10mm. Pasienter med hjernemetastaser lesjoner ≥ 5 mM og <10 mm anses å ha målbar sykdom og har lov til å bli registrert hvis MR -skivetykkelse er 1,5 mm eller mindre.

Tilstedeværelse av 1 eller mer målbar ekstrakraniell lesjon; Lesjoner som ligger i et tidligere bestrålet område anses som målbar hvis det er påvist progresjon i slike lesjoner.

- Ingen nevrologiske symptomer som krever øyeblikkelig og betydelig inngrep, etter den behandlende legenes mening. Pasienter med nevrologiske symptomer som ikke krever betydelig medisinsk inngrep er tillatt. Pasienter kan også bli registrert etter kontroll av nevrologiske symptomer som krever øyeblikkelig og betydelig inngrep.

Pasienter med nevrologiske symptomer som er kontrollert med krampestillende midler er tillatt.

Pasienter med nevrologiske symptomer som er kontrollert med stabil (i minst 1 uke), er tillatt med lav dose dexametason (≤4 mg daglig).

• Ingen leptomeningeal karsinomatose.
• Arkivert tumorvevsprøve eller nylig oppnådd [kjerne-, incisional- eller eksisjons] biopsi av en tumorlesjon er gitt. Formalin-fixed, parafin innebygd (FFPE) vevsblokker er å foretrekke fremfor glide (helst minimum 20 lysbilder).

Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus fra 0 til 1. Evaluering av ECOG skal utføres innen 7 dager før den første dosen av studieinngrep.

Forventet levealder på> 12 uker.

Har hatt en tilstrekkelig behandlingsperiode for behandling før syklus 1 dag 1, definert som:

Major Surgery: ≥ 3 uker. Klorokin/hydroksyklorokin:> 14 dager.

- Deltakere som er HBSAG-positive er kvalifiserte hvis de har mottatt HBV-antiviral terapi i minst 4 uker og har ikke påvisbar HBV-viral belastning før inkludering.

Merk: Deltakerne bør forbli på anti-viral terapi gjennom studieintervensjon og følge lokale retningslinjer for HBV anti-viral terapi etter fullføring av studieintervensjon.

- Hepatitt B -screeningstester er ikke påkrevd med mindre: kjent historie med HBV -infeksjon. Som pålagt av lokal helsemyndighet. Deltakere med en historie med HCV -infeksjon er kvalifisert hvis HCV -viral belastning ikke kan påvises ved screening.

- Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før inkludering.

Hepatitt C screeningtester er ikke påkrevd med mindre:

Kjent historie med HCV -infeksjon som pålagt av lokal helsemyndighet

-HIV-infiserte deltakere må ha godt kontrollert HIV på ART, definert som: Deltakere på ART må ha en CD4+ T-celletall ≥350 celler/MM3 på tidspunktet for screening av deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA -nivå under 50 eller LLOQ (under deteksjonsgrensen) ved bruk av den lokalt tilgjengelige analysen på screeningstidspunktet og i minst 12 uker før screening.

- Det anbefales at deltakerne ikke må ha hatt noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.

Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medisiner eller dosemodifisering, i minst 4 uker før studieinngang (dag 1) og samtykker i å fortsette kunst gjennom hele studien, må kombinasjonen kunstregime ikke inneholde noen antiretrovirale medisiner som som Samhandle med CYP3A4-hemmere/indusere/underlag (https://www.fda.gov/drugs/drug-interaksjoner--labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-rebstrates-hibitors- og inducere)

• Negativ graviditetstest (serum) for kvinner med fødselspotensial.
• Har tilstrekkelig organfunksjon. Prøver må samles innen 10 dager før studieinngrep.

• Hematologisk: absolutt neutrofiltelling (ANC) ≥1500/ul; Blodplater ≥100 000/ul; Hemoglobin

  ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/la;

• Renal: Kreatinin eller målt eller CalculatedB kreatinin clearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CRCL) ≤1,5 ​​× ULN eller ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivå> 1,5 × institusjonell ULN
• Lever: Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller direkte bilirubin ≤uln for deltakere med totale bilirubinnivåer> 1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
• Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombin tid (PT) aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller APTT er innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulanter;

• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serum glutamisk pyruvisk transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutamisk oksaloediketisk transaminase); GFR = glomerulær filtreringshastighet; ULN = øvre grense for normal.

  1. Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakket røde blodlegemer (PRBC) transfusjon i løpet av de siste 2 ukene.
  2. Kreatininklarering (CRCL) skal beregnes per institusjonell standard.

Eksklusjonskriterier:

• Har mottatt tidligere systemisk antikreftterapi inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før inkludering.
• Har fått tidligere strålebehandling til hjernen innen 2 uker etter starten av terapien, eller fått strålebehandling til brystet innen 4 uker etter terapi-start, eller som har pågående strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroid.
• Har fått en levende vaksine eller levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studieinngrep. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesapparat innen 4 uker før administrasjonsadministrasjon.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg daglig av prednisonekvivalent) eller noen annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedisin. Bruk av dexametason ≤ 4 mg/dag (eller et annet steroid i tilsvarende doser) er tillatt for behandling av nevrologiske symptomer.
• Har ryggmargskomprimering.
• Ukontrollert eller betydelig hjerte- og karsykdommer, inkludert: gjennomsnittlig QT -intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTCF) intervall> 470 msek uavhengig av kjønn; Hjerteinfarkt innen 6 måneder før inkludering; Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før inkludering; Kjent LVEF <50% av Echo eller Muga Scan innen 28 dager før inkludering; New York Heart Association klasse 2 til 4 kongestiv hjertesvikt (CHF) ved screening; Ukontrollert hypertensjon innen 7 dager før inkludering.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ, unntatt karsinom in situ av blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi er ikke ekskludert. Deltakere med prostatakreft med lav risiko i tidlig stadium (T1-T2A, Gleason Score ≤6 og PSA <10 ng/ml) enten behandlet med definitiv intensjon eller ubehandlet i aktiv overvåking med stabil sykdom er ikke ekskludert.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥Grad 3) til enten pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer og/eller Dato-DXD inkludert dens hjelpestoffer (f.eks. Polysorbat 80).
• Har en historie med ikke-smittsom ILD/pneumonitt inkludert strålingspneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller har mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved avbildning ved screening.
• Klinisk alvorlig pulmonalt kompromiss som følge av mellomstrøms lungesykdommer (inkludert lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding, alvorlig astma, alvorlig oksygenavhengig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon) eller autoimmun sykdom med lungemedvirkning (d.e. Revmatoid artritt, Sjogren sykdom, sarkoidose, osv.) Med lungemedvirkning dokumentert eller mistenkt ved screening.
• Klinisk signifikant kjent hornhinnesykdom.
• Kjent aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før den første dosen av studiebehandling (syklus 1, dag 1), inkludert, men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakterieremi eller alvorlig lungebetennelse.
• Behandling med oral eller IV -antibiotika innen 2 uker før initiering av studiebehandling (syklus 1, dag 1).
• Har ikke tilstrekkelig kommet seg etter større operasjoner eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.
• Har en historie eller aktuell bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller annen omstendighet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrrer deltakerens deltakelse for full varighet av studien, slik at det ikke er i beste interesse for Deltakeren som deltar, etter den behandlende etterforskerens mening.
• Har kjent psykiatriske eller rusforstyrrelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller amming eller forventer å bli gravid eller far barn innenfor den anslåtte varigheten av studien, starter 3 måneder før syklus 1 dag 1 og fortsetter i minst 6 måneder for mannlige forsøkspersoner og 7 måneder for kvinnelige forsøkspersoner etter den siste dosen.
• Kvinnelige deltakere må være minst 1 års post-menopausal, kirurgisk steril, eller ved å bruke minst 1 svært effektiv form for prevensjon (en svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som kan oppnå en sviktfrekvens på mindre enn 1% per år når det brukes konsekvent og riktig.) Kvinner med fødselspotensial som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må gå med på å bruke minst en svært effektiv metode for prevensjon. De burde vært stabile på sin valgte metode for prevensjon i minimum 3 måneder før syklus 1 dag 1 og fortsetter i minst 7 måneder etter siste dose. Kvinnelige deltakere må avstå fra eggcelledonasjon eller henting til eget bruk, og amming fra første dose gjennom hele studien og i minst 7 måneder etter den siste dosen av studiemedisinen. Enhver ikke-sterilisert mannlig partner av en kvinne med fertilpotensial må bruke et mannlig kondom pluss sædmord (kondom alene i land der sædcordene ikke er godkjent) i hele denne perioden.
• Mannlige deltakere som har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner med fødselspotensial, må være kirurgisk sterilt eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screeningstidspunktet gjennom den totale varigheten av studien og medikamentvaskingstid (minst 6 måneder etter siste dose studieintervensjon), i tillegg til den kvinnelige partneren ved bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode, for å forhindre graviditet hos en partner. Mannlige deltakere må ikke donere eller banksæd i løpet av samme tidsperiode. Bevaring av sæd bør vurderes før inkludering. Å ikke engasjere seg i heterofil aktivitet (seksuell avholdenhet) i løpet av studien og medikamentvaskingstid er en akseptabel praksis, hvis dette er den foretrukne vanlige livsstilen til deltakeren. Periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og tilbaketrekningsmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Har hatt en allogent vev/fast organtransplantasjon.