Místní dodávka antibiotik pro komunitu získaná pneumonie - pilotní studie (LANDCAP-1)

Pneumonie získaná odůvodněním (CAP) získaná důvodem je běžná a potenciálně závažná onemocnění, která přináší značné zatížení pacientů a systémů zdravotní péče. Jádrem současné léčby CAP jsou orální nebo intravenózní antibiotika. To představuje výzvy jak pro jednotlivého pacienta ve formě vedlejších účinků v důsledku antibiotiky ovlivňujícího nezamýšlené tkáně, tak pro společnost, protože současné vzorce předpisu antibiotik mohou být z dlouhodobého hlediska problematické kvůli rostoucí antimikrobiální rezistenci. Existuje tedy potřeba alternativních ošetření, která minimalizují vedlejší účinky a zároveň snižují pohon antimikrobiální rezistence.

Navrhujeme inhalační antibiotika jako novou modalitu léčby pro CAP. Inhalační podávání výrazně zvyšuje koncentraci antibiotiky v plicích, což potenciálně zvyšuje účinnost, zatímco snižuje koncentrace v jiných tkáních, což potenciálně snižuje vedlejší účinky. Zejména střevo je v tomto ohledu důležité, protože střevní mikrobiom je mnohem větší než plicní mikrobiom, proto očekáváme, že inhalační léčba způsobuje mnohem menší expozici antibiotik bakteriím ve střevě ve srovnání se systémovou léčbou, což snižuje selekci antimikrobiální rezistence.

Ačkoli výsledky z této studie budou pravděpodobně použitelné na jiná antibiotika, jsme se speciálně rozhodli prozkoumat inhalovaný levofloxacin, protože je prodáván a má nejvýhodnější profil vedlejšího účinku a mikrobiálního pokrytí pro CAP. Inhalovaný levofloxacin se od roku 2015 uvádí na trh pro chronické plicní infekce. Pokud zjistíme, že inhalační léčba je životaschopná, doufáme, že otevře cestu pro nové inhalační formulace speciálně navržené pro CAP.

Abychom zajistili bezpečnost pacienta, naplánovali jsme tuto studii jako malou bezpečnostní studii, ve které zkoumáme inhalační levofloxacin jako doplňkovou terapii pro systémovou léčbu, abychom shromažďovali údaje o kontrole infekce a fyziologické účinky léčiva v populaci pacientů s CAP s nebo bez dýchací komorbidity. Tato zjištění budou použity při provádění studie následných účinnosti srovnávající inhalační léčbu se systémovou léčbou.

Předpokládáme, že doplněk tří dnů (6 dávek po 72 hodinách) inhalačního levofloxacinu k léčbě pacientů s CAP s CAP s plicní komorbiditou ve srovnání s terapií založeným na pokynu je bezpečný a nezpůsobuje zhoršení respirační funkce definované jako nucené koncové exleační objem (Fev1).

Dále předpokládáme, že takový zásah povede ke srovnatelné kontrole onemocnění definované jako stejný počet pacientů se zvyšujícím se C-reaktivním proteinem, procalcitoninem nebo přetrvávající horečkou po třech dnech nebo nové kritické onemocnění.

Cíle Cílem této studie je zjistit, zda přidání inhalovaného levofloxacinu 240 mg dvakrát denně po dobu tří dnů vede ke zlepšení nebo zhoršenému fyziologickému nebo infekčnímu stavu u pacientů s CAP s a bez existující plicní onemocnění.

Zkušební návrh dvojitě zaslepeného randomizovaného kontrolovaného studie testování snášenlivosti a bezpečnosti inhalovaného levofloxacinu u pacientů přijímaných do nemocnice se střední až těžkou pneumonií získanou komunitou.

Zaregistrujeme se celkem 36 pacientů:

Z nich musí mít všechny pneumonii získanou komunitou (specifická kritéria viz níže uvedená kritéria)

Další:

12 subjektů s astmatem ověřeným specialistou a žádnými dalšími souběžnými plicními komorbidity.

12 subjektů s chronickým obstrukčním plicním onemocněním ověřeným specialistou a žádnou jinou doprovodnou plicní komorbidity.

12 subjektů, které nemají žádné plicní komorbidity.

Intervence Všichni pacienti budou dostávat léčbu založenou na pokyny pro pneumonii získanou komunitou. Pacienti budou randomizováni 1: 1 k získání zaslepené přídavné léčby buď placebem (fyziologickým roztokem) nebo aktivním inhalovaným levofloxacinem 240 mg (antibiotikum) dvakrát denně po dobu až 3 dnů.

Všechny subjekty budou mít testovaný proud vzduchu před a po jejich prvním inhalačním ošetření a znovu před propuštěním nebo v den 4, podle toho, co nastane první.

Pracovní postup Po informovaném souhlasu, účastníci zkoušky vyplní dotazník o obecném zdravotním stavu, medicíně a komorbiditě a zaznamená se výška a hmotnost pacienta. Dále bude získán elektrokardiogram (EKG). U účastníků žen mladších 55 let, které měly menstruaci do 12 měsíců a nejsou trvale sterilní, bude v rámci procesu screeningu prováděn těhotenský test. Kromě toho bude provedena základní listová spirometrie.

Účastníci obdrží v průběhu 72 hodin celkem 6 inhalací. Vyšetřovatel nebo jiný personál nemocnice pomůže s správou léčiva. Přibližně jednu hodinu po každé inhalaci provede vyšetřovatel klinické hodnocení účastníka.

Velikost vzorku Primárním cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost a proveditelnost podávání inhalovaného levofloxacinu pro léčbu CAP. Cílem pokusů se dále snaží shromažďovat data a poznatky o informování o návrhu a implementaci následné hlavní pokusy (Trial II). Abychom toho dosáhli, rozhodli jsme se pro konzervativní velikost kohorty pacienta. Doporučuje se zahrnout do pilotních studií nejméně 30 pacientů, aby bylo možné odhadnout standardní odchylku parametrů populace. Proto jsme se rozhodli zaregistrovat 36 pacientů stratifikovaných komorbiditou, abychom zajistili robustní sběr a analýzu dat.

Publikace výsledků pokusů Výsledky pokusu budou zveřejněny bez ohledu na to, zda jsou pozitivní, negativní nebo neprůkazné. Zkouška bude registrována a zveřejněna na ClinicalTrials.gov stejně jako zveřejněno v mezinárodním recenzovaném vědeckém časopise. Bez ohledu na výsledek klinického hodnocení, do jednoho roku od konce klinického hodnocení, budeme do databáze EU (CTIS) předkládat shrnutí výsledků klinického hodnocení doprovázeného shrnutím napsaným způsobem, který je pochopitelný pro laiky.

Pokud publikace ve vědeckém časopise není možná, budou výsledky zveřejněny jako online zpráva.

Etické úvahy pneumonie získaná komunitou je vážná a smrtící onemocnění, což je velká zátěž pro pacienty i systémy zdravotní péče, a úmrtnost z tohoto stavu je stále velmi vysoká. Současná léčba navíc nemusí být v budoucnu udržitelná kvůli rostoucí antimikrobiální rezistenci, což může nakonec vést ke zvýšení úmrtnosti v důsledku nedostatku možností léčby.

Tato studie je první v linii studií, jejichž cílem je zjistit, zda inhalační antibiotika jsou bezpečná, tolerovaná a účinný způsob léčby velmi častého a závažného onemocnění. Inhalovaný levofloxacin se uvádí na trh od roku 2015 a závažné nežádoucí účinky jsou vzácné. Celkově je tato studie bezpečná.