Lokale antibiotica -levering voor door de gemeenschap verworven pneumonie - pilootstudie (LANDCAP-1)

Rationale door de gemeenschap verworven pneumonie (CAP) is een veel voorkomende en potentieel ernstige ziekte die een aanzienlijke last voor patiënten en gezondheidszorgsystemen legt. De kern van de huidige behandeling van CAP is orale of intraveneuze antibiotica. Dit vormt uitdagingen, zowel voor de individuele patiënt in de vorm van bijwerkingen als gevolg van het antibioticum dat onbedoelde weefsels beïnvloedt, evenals op de samenleving, aangezien de huidige antibiotische receptpatronen op de lange termijn problematisch kunnen zijn als gevolg van toenemende antimicrobiële resistentie. Er is dus behoefte aan alternatieve behandelingen die bijwerkingen minimaliseren en tegelijkertijd de aandrijving van antimicrobiële resistentie verminderen.

We stellen geïnhaleerde antibiotica voor als een nieuwe behandelingsmodaliteit voor CAP. Geïnhaleerde toediening verhoogt de antibioticaconcentratie in de longen aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid mogelijk toeneemt, terwijl de concentraties in andere weefsels afnemende bijwerkingen. Vooral de darm is in dit opzicht belangrijk, omdat het darmmicrobioom veel groter is dan het longmicrobioom, daarom verwachten we dat geïnhaleerde behandeling veel kleinere antibioticumblootstelling aan de omstanderbacteriën in de darm veroorzaakt in vergelijking met systemische behandeling, waardoor de selectie van antimicrobiële resistentie wordt verminderd.

Hoewel de resultaten van deze studie waarschijnlijk van toepassing zullen zijn op andere antibiotica, hebben we specifiek gekozen om ingeademde levofloxacine te onderzoeken terwijl het op de markt wordt gebracht en het meest gunstige bijwerkings- en microbiële dekkingsprofiel voor CAP heeft. Geïnhaleerde levofloxacine is sinds 2015 op de markt gebracht voor chronische longinfecties. Als we merken dat ingeademde behandeling levensvatbaar is, hopen we dat het het pad zal openen voor nieuwe geïnhaleerde formuleringen die specifiek zijn ontworpen voor CAP.

Om de veiligheid van de patiënt te waarborgen, hebben we deze studie gepland als een kleine veiligheidsonderzoek waarin we geïnhaleerde levofloxacine onderzoeken als een add-on-therapie voor systemische behandeling om gegevens te verzamelen over infectiebestrijding en fysiologische effecten van het medicijn in een populatie van CAP-patiënten met of zonder ademhalingscomorbiditeit. Deze bevindingen zullen worden gebruikt bij het uitvoeren van een follow-up-werkzaamheidstudie waarin de geïnhaleerde behandeling wordt vergeleken met systemische behandeling.

We veronderstellen dat de add-on van drie dagen (6 doses gedurende 72 uur) geïnhaleerde levofloxacine tot richtlijn-gebaseerde behandeling van patiënten met CAP met en zonder pulmonale comorbiditeit vergeleken met richtlijngebaseerde therapie alleen is veilig en geen verslechtering van de ademhalingsfunctie die wordt gedefinieerd als afname in forced eind-expiratoire volume eerste seconde (FEV1).

Verder veronderstellen we dat een dergelijke interventie zal leiden tot vergelijkbare ziektebestrijding die wordt gedefinieerd als een gelijk aantal patiënten met toenemend C-reactief eiwit, procalcitonine of persistente koorts na drie dagen of nieuwe kritieke ziekte van het begin.

Doelstellingen Het doel van deze studie is om te bepalen of toevoeging van geïnhaleerde levofloxacine 240 mg tweemaal daags gedurende drie dagen leidt tot verbeterde of verergerde fysiologische of besmettelijke status bij CAP-patiënten met en zonder reeds bestaande longziekte.

Trial Design Een dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde proef testen De verdraagbaarheid en veiligheid van geïnhaleerde levofloxacine bij patiënten die op zijn opgenomen in het ziekenhuis met matige tot ernstige door de gemeenschap verworven pneumonie.

We zullen ons inschrijven bij in totaal 36 patiënten:

Hiervan hebben allemaal een door de gemeenschap verworven longontsteking (zie inclusiecriteria hieronder voor specifieke criteria)

Verder:

12 proefpersonen met gespecialiseerde astma en geen andere gelijktijdige pulmonale comorbiditeiten.

12 proefpersonen met specialist-geverifieerde chronische obstructieve longziekte en geen andere bijkomende long comorbiditeiten.

12 onderwerpen die geen longcomorbiditeiten hebben.

Interventie Alle patiënten zullen op richtlijn gebaseerde behandeling krijgen voor door de gemeenschap verworven pneumonie. Patiënten worden gerandomiseerd 1: 1 om een ​​blinde add-on-behandeling te ontvangen met placebo (zoutoplossing) of actieve ingeademde levofloxacine 240 mg (antibioticum) tweemaal daags gedurende maximaal 3 dagen.

Alle proefpersonen zullen de luchtstroom laten testen voor en na hun eerste ingeademde behandeling en opnieuw vóór ontslag of op dag 4, afhankelijk van wat het eerst komt.

Workflow Na geïnformeerde toestemming, zullen proefdeelnemers een vragenlijst invullen over de algemene gezondheidstoestand, medicijnen en comorbiditeit en de lengte en het gewicht van de patiënt worden vastgelegd. Bovendien zal een elektrocardiogram (ECG) worden verkregen. Voor vrouwelijke deelnemers jonger dan 55 jaar die binnen 12 maanden een menstruatie hebben gehad en niet permanent steriel zijn, zal een zwangerschapstest worden uitgevoerd als onderdeel van het screeningproces. Daarnaast zal een baseline bedspirometrie worden uitgevoerd.

De deelnemers ontvangen in totaal 6 inhalaties in de loop van 72 uur. Een onderzoeker of ander ziekenhuispersoneel zal helpen bij de medicijnadministratie. Ongeveer een uur na elke inhalatie zal een onderzoeker een klinische beoordeling van de deelnemer uitvoeren.

Steekproefgrootte De primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en haalbaarheid van het toedienen van geïnhaleerde levofloxacine voor de behandeling van CAP. Bovendien zijn de proeven gericht op het verzamelen van gegevens en inzichten om het ontwerp en de implementatie van de daaropvolgende hoofdproef te informeren (proef II). Om dit te bereiken, hebben we gekozen voor een conservatieve cohortgrootte van de patiënt. Het wordt aanbevolen om ten minste 30 patiënten in pilootstudies op te nemen om de standaardafwijking van populatieparameters te schatten. Daarom hebben we ervoor gekozen om 36 patiënten in te schrijven die zijn gestratificeerd door comorbiditeit om robuuste gegevensverzameling en -analyse te garanderen.

Publicaties van proefresultaten De resultaten van de proef zullen worden gepubliceerd, ongeacht of ze positief, negatief of niet doorslaggevend zijn. De proef wordt geregistreerd en gepubliceerd op ClinicalTrials.gov evenals gepubliceerd in een internationaal peer-reviewed wetenschappelijk tijdschrift. Ongeacht de uitkomst van een klinische proef, binnen een jaar vanaf het einde van een klinische proef, zullen we een samenvatting van de resultaten van de klinische proef indienen die vergezeld is van een samenvatting die begrijpelijk is voor leken.

Als publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift niet mogelijk is, worden de resultaten gepubliceerd als een online rapport.

Ethische overwegingen Gemeenschap verworven pneumonie is een ernstige en dodelijke ziekte die een grote last is voor zowel patiënten als gezondheidszorgsystemen, en mortaliteit van deze aandoening is nog steeds erg hoog. Bovendien zijn de huidige behandelingen mogelijk niet duurzaam in de toekomst vanwege de toenemende antimicrobiële resistentie, wat uiteindelijk kan leiden tot toenemende mortaliteit vanwege een gebrek aan behandelingsopties.

Deze studie is de eerste in een reeks studies die tot doel heeft te bepalen of geïnhaleerde antibiotica een veilige, getolereerde en een effectieve manier van behandeling zijn voor een veel voorkomende en ernstige ziekte. Geïnhaleerde levofloxacine is sinds 2015 op de markt gebracht en ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam. Over het algemeen is deze studie veilig om te worden uitgevoerd.