Bezpečnost antimalarií v prvním trimestru (SAFIRE)

Pozadí: Malárie v těhotenství zůstává podstatným problémem v oblasti veřejného zdraví v endemických regionech, přičemž infekce prvního trimestru jsou obzvláště škodlivé. Světová zdravotnická organizace (WHO) nyní doporučuje Artemether-Lumefantrine (AL), kombinované terapii založené na artemisininu (ACT), jako první léčbu nekomplikované malárie v prvním trimestru těhotenství a nahrazuje chinin. Toto doporučení následovalo po komplexním přezkumu observačních údajů o neúmyslných expozicích z prvního trimestru z registrů expozice těhotenství, které ukázaly, že počáteční obavy o teratogenitu derivátů artemisininu vyvolaných předklinickými studiemi a zvířecími modely se na lidské těhotenství nevztahovaly.

V subsaharské Africe se používá několik dalších vysoce účinných aktů, což je trend, který se pravděpodobně rychle zvýší v rámci vícenásobných strategií první linie. Kromě toho by mohla být k dispozici nová léčba, která prokazují slib proti odolným kmenům a mohou potenciálně bránit jejich vzniku nebo šíření. Cílem Safire je efektivně generovat důkazy o bezpečnosti a účinnosti antimalarií pro léčbu nekomplikované malárie v prvním trimestru. Každý z antimalariálů, které mají být vyhodnoceny v tomto pokusu Safire, by měla splňovat následující kritéria:

• Registrovaný antimalariální produkt pro léčbu nekomplikované malárie nebo minimálně potvrzení příznivého poměru přínosů/rizik pro léčbu nekomplikované malárie v potvrzující fázi III u dětí nebo dospělých infekcí P. falciparum infekcí P. falciparum infekcí P. falciparum infekcí P. falciparum infekcí P. falciparum
• Žádné teratogenní obavy v předklinických studiích

V případě antimalariálů s teratogenním signálem v předklinických studiích:

• Žádné významné bezpečnostní obavy u žen neúmyslně léčených těmito drogami v prvním trimestru (z observačních studií a/nebo registrů expozice těhotenství),

V ideálním případě by nebyla preferována žádná významná bezpečnostní, snášenlivost a účinnost v klinických studiích během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Zdůvodnění: Trvalo to dvě desetiletí, než se hromadilo dostatečné důkazy, pro koho doporučit AL pro použití v prvním trimestru. Je naléhavě nutné tento proces urychlit a poskytovat informované pokyny poskytovatelům zdravotní péče a matkám o jiných potenciálně účinných a bezpečných antimalariálech, zejména v souvislosti se zvýšenou hrozbou odporu proti AL. Přísné regulační orgány nyní nyní podporují další výzkum zahrnující těhotné ženy.

Cíle: Primární cíl účinnosti v počáteční fázi této adaptivní studie platformy je potvrdit účinnost alternativních antimalarií u těhotných žen v prvním trimestru s nekomplikovanou malárií tím, že prokáže neinferiority pro současnou úroveň péče s AL. Klíčovým bezpečnostním cílem je posoudit jejich neinferitu ve srovnání s AL, pokud jde o bezpečnost, pokud jde o výsledky těhotenství.

Návrh studie: Safire je multicentrická, otevřená, randomizovaná, neinferioritá, adaptivní pokus o platformu (APT). Důvodem pro přístup bez inferiority je to, že pokud se tyto novější léky ukázaly jako neinferiory vůči AL, pokud jde o účinnost a bezpečnost, nabízejí sekundární výhody, jako je delší profylaxi po léčbě nebo jednodušší dávkovací režimy (jednou místo dvakrát denně po dobu 3 dnů). Tyto výhody by mohly zlepšit dodržování a účinnost léčby v nastavení v reálném světě.

Studie využívá bayesovský adaptivní design, který umožňuje prozatímní analýzy a potenciální včasné zastavení bezpečnosti. Pravidlem pro rozhodování během prozatímní analýzy je zastavení zápisu do nového intervenčního ramene, pokud existuje více než 85% šance, že poměr rizika pro koncový bod bezpečnosti přesahuje 1,1 (marže neinferiority) vzhledem k standardu péče. Tyto časté prozatímní analýzy bezpečnosti umožní včasné zastavení zkušebního ramene, pokud se objeví bezpečnostní obavy, a umožní efektivnější využití zdrojů a včasné rozhodování založené na hromadění důkazů.

Návrh pokusu o adaptivní platformu vyhodnocuje více intervencí a používá sdílenou kontrolní skupinu, snižuje administrativní zátěž a umožňuje efektivní přidělování účastníků. Poskytuje flexibilní rámec pro zavedení nových léčebných ramen, který je ideální pro hodnocení více slibných antimalarií pro použití prvního trimestru.

Safire je otevřená zkouška, která nepřetržitě hodnotí nové antimalariály bez stanoveného data ukončení, přizpůsobující se rozvíjejícím se léčbě a prioritám výzkumu v malárii během těhotenství.

Protokol používá modulární design s hlavním protokolem, který uvádí celkový rámec a přílohy specifické pro intervenci (ISAS) pro každý antimalarial. Tento přístup umožňuje efektivní přidání nebo odstranění ošetřovacích ramen bez plné revize hlavního protokolu, zvyšování flexibility a citlivosti.

Metody: Těhotné ženy v jejich prvním trimestru (≤ 13 týdnů) s potvrzenou nekomplikovanou plasmodium falciparum malárií budou náhodně přiřazeny k získání standardu péče s Artemether-Lumefantrine (AL) nebo novější antimalarií. Podrobnosti o novějších antimalariálech, odpovídající velikosti vzorku a poměru alokace jsou popsány v ISA. Koncovým bodem primární účinnosti je PCR upravená přiměřená klinická a parazitologická odpověď (ACPR) do dne 42. Klíčovým koncovým bodem bezpečnosti je složení ztráty plodu nebo hlavních vrozených anomálií. Koncové body sekundární účinnosti zahrnují míru léčby nevyužité PCR (tj. Kumulativní míra žen bez recidivující infekce malárie v důsledku selhání léčby nebo reinfekcí), která slouží jako proxy po dobu trvání profylaxe po léčbě.

Spolupráce a financování: Počáteční fáze studie je sponzorována Liverpoolskou školou tropické medicíny (LSTM) a léčiva pro malarii (MMV) a je financována Global Health EdCTP3, EU, UKRI a Seri švýcarské konfederace. Vzhledem k tomu, že se jedná o zkoušku platformy s otevřeným koncem, mohou být v budoucnu přidány další sponzoři a donoři, protože jsou začleněny nové ošetřovací zbraně.

Etické úvahy a správa věcí veřejných: Zkouška dodržuje přísné etické standardy, včetně získání informovaného souhlasu od všech účastníků a poskytování pečlivého sledování nežádoucích účinků. Nezávislá rada pro monitorování bezpečnosti dat bude monitorovat bezpečnostní údaje, jak se hromadí s předdefinovanými pravidly zastavení.

Význam: Safire je navržen tak, aby informoval o politice. Rozšířením rozsahu bezpečných a účinných možností léčby má Safire potenciál zlepšit léčbu malárie v časném těhotenství, důležité období pro rozvíjející se placentu a plod a přispívat k lepším výsledkům zdraví matek a dětí v endemických oblastech.