Antimalarials sikkerhed i første trimester (SAFIRE)

Baggrund: Malaria i graviditeten er stadig et betydeligt folkesundhedsmæssigt bekymring i endemiske regioner, hvor infektioner i første trimester er særlig skadelige. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler nu Artemether-Lumefantrine (AL), en Artemisinin-baseret kombinationsterapi (ACT), som den første linjebehandling for ukompliceret malaria i første trimester af graviditeten, der erstatter kinin. Denne anbefaling fulgte en omfattende gennemgang af observationsdata om utilsigtet eksponering for første trimester fra eksponeringsregistreringer af graviditet, hvilket viste, at de første bekymringer over teratogeniciteten af ​​artemisinindivater, der blev rejst af prækliniske studier og dyremodeller, ikke anvendte for menneskelige graviditeter.

Flere andre meget effektive handlinger bruges i Afrika syd for Sahara, en tendens, der sandsynligvis vil stige hurtigt som en del af, hvem der er flere første linjestrategier. Desuden kan nye behandlinger, der viser løfte mod resistente stammer og potentielt hindre deres fremkomst eller spredning, blive tilgængelig. Safire sigter mod effektivt at generere bevis for sikkerheden og effektiviteten af ​​antimalarials til behandling af ukompliceret malaria i første trimester. Hver af antimalarialerne, der skal evalueres i denne Safire -undersøgelse, skal opfylde følgende kriterier:

• Registreret antimalarialprodukt til behandling af ukompliceret malaria eller mindst bekræftelse af et gunstigt fordele/risikoforhold til behandling af ukompliceret malaria i et bekræftende fase III -program hos børn eller voksne med P. falciparum -infektion
• Ingen teratogene bekymringer i prækliniske undersøgelser

I tilfælde af antimalarialer med et teratogent signal i prækliniske studier:

• Ingen signifikante sikkerhedsmæssige bekymringer hos kvinder, der utilsigtet behandles med disse lægemidler i første trimester (fra observationsundersøgelser og/eller graviditetseksponeringsregistre),

Ideelt set ville ingen signifikant sikkerhed, tolerabilitet og effektivitetsproblemer i kliniske forsøg i løbet af den anden og tredje trimestere af graviditeten foretrækkes.

Begrundelse: Det tog over to årtier at akkumulere tilstrækkelig bevis for, hvem man skal anbefale Al til brug i første trimester. Der er et presserende behov for at fremskynde denne proces og give informeret vejledning til udbydere af sundhedsydelser og mødre om andre potentielt effektive og sikre antimalarialer, især i forbindelse med den øgede trussel om modstand mod Al. Desuden tilskynder strenge lovgivningsmyndigheder nu til mere forskning, der involverer gravide kvinder.

Formål: Det primære effektivitetsmål i den indledende fase af denne adaptive platformforsøg er at bekræfte effektiviteten af ​​alternative antimalarialer hos gravide kvinder i første trimester med ukompliceret malaria ved at demonstrere ikke-minder for den nuværende plejestandard med Al. Det centrale sikkerhedsmål er at vurdere deres ikke-mindreværd sammenlignet med AL med hensyn til sikkerhed med hensyn til graviditetsresultater.

Undersøgelsesdesign: Safire er en multicentre, open-label, randomiseret, ikke-mindrioritet, adaptiv platformundersøgelse (APT). Begrundelsen for en ikke-mindrevinjetilgang er, at hvis disse nyere lægemidler viser sig at være ikke-inferiør for AL med hensyn til effektivitet og sikkerhed, tilbyder de sekundære fordele såsom længere profylakse efter behandling eller enklere doseringsregimer (en gang i stedet for to gange dagligt i 3 dage). Disse fordele kan forbedre behandlingen af ​​behandlingen og effektiviteten i den virkelige verden omgivelser.

Undersøgelsen anvender et Bayesisk adaptivt design, der muliggør foreløbige analyser og potentielle tidlige stop for sikkerhed. Reglen for at træffe beslutninger under foreløbig analyse er at stoppe tilmeldingen til en ny interventionsarm, hvis der er mere end en 85% chance for, at fareforholdet for sikkerhedsdepunktet overstiger 1,1 (ikke-mindrevinærmargen) i forhold til plejestandarden. Disse hyppige midlertidige analyser for sikkerhed vil give mulighed for den tidlige stop af forsøgsarmen, hvis der opstår sikkerhedsmæssige vedrørende og muliggør mere effektiv brug af ressourcer og rettidig beslutningstagning baseret på akkumulering af beviser.

Den adaptive platformforsøgsdesign evaluerer flere interventioner og bruger en delt kontrolgruppe, der reducerer den administrative byrde og tillader effektiv deltagerfordeling. Det giver en fleksibel ramme til introduktion af nye behandlingsarme, hvilket er ideelt til vurdering af flere lovende antimalarials til brug i første trimester.

Safire er et åbent forsøg, der kontinuerligt evaluerer nye antimalaria uden en fast slutdato, der tilpasser sig nye behandlinger og forskningsprioriteter i malaria under graviditet.

Protokollen bruger et modulopbygget design med en masterprotokol, der skitserer den samlede ramme og interventionsspecifikke bilag (ISAS) for hvert antimalarial. Denne tilgang muliggør effektiv tilføjelse eller fjernelse af behandlingsarme uden fuld masterprotokolrevision, hvilket forbedrer fleksibilitet og lydhørhed.

Metoder: Gravide kvinder i deres første trimester (≤13 ugers drægtighed) med bekræftet ukompliceret Plasmodium falciparum malaria vil blive tildelt tilfældigt til at modtage enten plejestandarden med artemether-lumefantrine (AL) eller en nyere antimalarial. Detaljerne om de nyere antimalarialer, tilsvarende prøvestørrelser og allokeringsforhold er beskrevet i ISAS. Det primære effektendepunkt er PCR-justeret tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons (ACPR) på dag 42. Det centrale sikkerhedsdepunkt er en sammensat af fostertab eller større medfødte afvigelser. Sekundære effektspunkter inkluderer PCR-ujusterede kurhastigheder (dvs. den kumulative hastighed af kvinder uden tilbagevendende malariainfektion på grund af behandlingssvigt eller reinfektion), der tjener som en fuldmagt i varigheden af ​​profylakse efter behandling efter behandling.

Samarbejde og finansiering: Den indledende fase af undersøgelsen er co-sponsoreret af Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM) og medicinen for Malaria Venture (MMV) og er finansieret af Global Health EdCTP3, EU, Ukri og Seri fra Swiss Confederation. Da dette er en åben platformforsøg, kan yderligere sponsorer og finansierere tilføjes i fremtiden, når nye behandlingsarme er indarbejdet.

Etiske overvejelser og regeringsførelse: Forsøget overholder strenge etiske standarder, herunder opnåelse af informeret samtykke fra alle deltagere og tilvejebringelse af nøje overvågning for bivirkninger. Et uafhængigt overvågningsråd for datasikkerhed overvåger sikkerhedsdataene, når de akkumuleres med foruddefinerede stopregler.

Betydning: Safire er designet til at informere, hvem politikken. Ved at udvide udvalget af sikre og effektive behandlingsmuligheder har Safire potentialet til at forbedre styringen af ​​malaria i den tidlige graviditet, en vigtig periode for den udviklende placenta og foster, og bidrage til bedre mødre- og børns sundhedsresultater i endemiske områder.