Sicurezza degli antimalarici nel primo trimestre (SAFIRE)

Contesto: la malaria in gravidanza rimane una sostanziale preoccupazione per la salute pubblica nelle regioni endemiche, con le infezioni del primo trimestre particolarmente dannose. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ora raccomanda ArteMether-Lumefantrina (AL), una terapia di combinazione a base di artemisinina (ACT), come trattamento di prima linea per la malaria semplice nel primo trimestre di gravidanza, in sostituzione del chinino. Questa raccomandazione ha seguito una revisione completa dei dati di osservazione sulle esposizioni involontarie del primo trimestre dai registri dell'esposizione della gravidanza, che hanno dimostrato che le preoccupazioni iniziali sulla teratogenicità dei derivati ​​di artemisinina sollevati da studi preclinici e modelli animali non si sono applicati alle gravidanze umane.

Numerosi altri atti altamente efficaci vengono utilizzati nell'Africa sub-sahariana, una tendenza che probabilmente aumenterà rapidamente come parte delle molteplici strategie di prima linea dell'OMS. Inoltre, potrebbero essere disponibili nuovi trattamenti che mostrano promesse contro ceppi resistenti e potrebbero potenzialmente impedire la loro emergenza o diffusione. Safire mira a generare efficiente prove sulla sicurezza e l'efficacia degli antimalarici per il trattamento della malaria semplice nel primo trimestre. Ciascuno degli antimalarici da valutare in questo studio di safire dovrebbe soddisfare i seguenti criteri:

• Prodotto antimalarico registrato per il trattamento della malaria semplice o almeno, la conferma di un rapporto beneficio/rischio favorevole per il trattamento della malaria semplice in un programma di fase III di conferma in bambini o adulti con infezione da P. falciparum
• Nessuna preoccupazione teratogena negli studi preclinici

Nel caso degli antimalarici con un segnale teratogenico in studi preclinici:

• Nessun problema di sicurezza significativo nelle donne involontariamente trattate con questi farmaci nel primo trimestre (da studi osservazionali e/o registri di esposizione alla gravidanza),

Idealmente, non sarebbero preferite alcuna significativa sicurezza, tollerabilità ed efficacia nelle prove cliniche durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza.

Giustificazione: ci sono voluti più di due decenni per accumulare prove sufficienti per chi raccomandava AL per l'uso nel primo trimestre. È urgente di accelerare questo processo e fornire una guida informata a operatori sanitari e madri su altri antimalarici potenzialmente efficaci e sicuri, specialmente nel contesto della maggiore minaccia di resistenza contro Al. Inoltre, le rigorose autorità di regolamentazione incoraggiano ora ulteriori ricerche che coinvolgono donne in gravidanza.

Obiettivi: l'obiettivo di efficacia primaria nella fase iniziale di questa prova della piattaforma adattiva è confermare l'efficacia degli antimalarici alternativi nelle donne in gravidanza nel primo trimestre con malaria semplice dimostrando la non-inferiorità allo standard attuale di cura con Al. L'obiettivo di sicurezza chiave è valutare la loro non inferiorità rispetto a AL in termini di sicurezza in merito agli esiti della gravidanza.

Progettazione dello studio: Safire è un studio multicentrico, aperto, randomizzato, non-inferiorità, Adaptive Platform Trial (APT). La logica per un approccio di non inferiorità è che se questi farmaci più recenti si rivelano non-inferiori ad AL in termini di efficacia e sicurezza, offrono vantaggi secondari come la profilassi post-trattamento più lunga o regimi di dosaggio più semplici (una volta anziché due volte al giorno per 3 giorni). Questi benefici potrebbero migliorare l'adesione e l'efficacia del trattamento in contesti del mondo reale.

Lo studio impiega un design adattivo bayesiano, consentendo analisi provvisorie e potenziali arresti precoci per la sicurezza. La regola per prendere decisioni durante l'analisi provvisoria è quella di interrompere l'iscrizione a un nuovo braccio di intervento se esiste una probabilità dell'85% che il rapporto di pericolo per l'endpoint di sicurezza supera 1,1 (margine di non-inferiorità) rispetto allo standard di cura. Queste frequenti analisi provvisorie per la sicurezza consentiranno l'arresto anticipato del braccio di prova se sorgono problemi di sicurezza e consentiranno un uso più efficiente delle risorse e un processo decisionale tempestivo basato sull'accumulazione di prove.

La progettazione di prova della piattaforma adattiva valuta molteplici interventi e utilizza un gruppo di controllo condiviso, riducendo l'onere amministrativo e consentendo un'allocazione efficiente dei partecipanti. Fornisce un quadro flessibile per l'introduzione di nuovi bracci di trattamento, ideale per valutare più antimalarici promettenti per l'uso del primo trimestre.

Safire è una sperimentazione aperta che valuta continuamente nuovi antimalarici senza una data di fine fissata, adattandosi ai trattamenti emergenti e alle priorità di ricerca in malaria durante la gravidanza.

Il protocollo utilizza un design modulare con un protocollo principale che delinea il framework generale e le appendici specifiche per l'intervento (ISA) per ciascun antimalarico. Questo approccio consente un'efficace aggiunta o rimozione di bracci di trattamento senza revisione del protocollo principale, migliorando la flessibilità e la reattività.

Metodi: le donne in gravidanza nel loro primo trimestre (≤13 settimane di gestazione) con il Plasmodium falciparum malaria confermata verrà assegnata in modo casuale a ricevere lo standard di cura con artemether-lumefantrina (AL) o un nuovo antimalario. I dettagli dei nuovi antimalarici, le dimensioni del campione corrispondenti e il rapporto di allocazione sono descritti negli ISA. L'endpoint di efficacia primaria è un'adeguata risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR) entro il giorno 42. L'endpoint di sicurezza chiave è un composito di perdita fetale o anomalie congenite principali. Gli endpoint di efficacia secondaria includono tassi di guarigione non adeguati alla PCR (ovvero il tasso cumulativo delle donne senza infezione da malaria ricorrente dovuta a fallimento del trattamento o reinfezione), fungendo da proxy per la durata della profilassi post-trattamento.

Collaborazione e finanziamento: la fase iniziale dello studio è co-sponsorizzata dalla Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM) e dai medicinali per la malaria di Venture (MMV) ed è finanziata da Global Health EDCTP3, UE, UKRI e Seri of the Swiss Confederation. Poiché si tratta di una prova a piattaforma aperta, in futuro potrebbero essere aggiunti sponsor e finanziatori aggiuntivi man mano che vengono incorporati nuovi armi da trattamento.

Considerazioni etiche e governance: il processo aderisce a severi standard etici, incluso l'ottenimento del consenso informato da tutti i partecipanti e la fornitura di un attento monitoraggio per eventi avversi. Una scheda di monitoraggio della sicurezza dei dati indipendente monitorerà i dati di sicurezza mentre si accumulano con regole di arresto predefinite.

Significato: Safire è progettato per informare chi politica. Espandendo la gamma di opzioni di trattamento sicure ed efficaci, Safire ha il potenziale per migliorare la gestione della malaria all'inizio della gravidanza, un periodo importante per la placenta e il feto in via di sviluppo e contribuire a migliori risultati di salute materna e infantile nelle aree endemiche.