Sicherheit von Antimalarials im ersten Trimester (SAFIRE)

Hintergrund: Malaria in der Schwangerschaft bleibt in endemischen Regionen ein wesentliches Problem der öffentlichen Gesundheit, wobei Infektionen des ersten Trimesters besonders schädlich sind. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt nun Artemetherther-Lumefantrin (AL), eine Artemisinin-basierte Kombinationstherapie (ACT), als Erstzeilenbehandlung für unkomplizierte Malaria im ersten Schwangerschafts-Trimester und ersetzt Quinin. Diese Empfehlung folgte einer umfassenden Überprüfung der Beobachtungsdaten zu den versehentlichen Expositionen des ersten Trimesteres aus Schwangerschafts-Expositionsregistern, die zeigten, dass anfängliche Bedenken hinsichtlich der Teratogenität von Artemisinin-Derivaten, die durch präklinische Studien und Tiermodelle aufgeworfen wurden, nicht auf menschliche Schwangerschaften antraten.

In Afrika südlich der Sahara werden mehrere andere hochwirksame Handlungen verwendet, ein Trend, der im Rahmen der mehrfachen Erstline-Strategien der WHO wahrscheinlich schnell zunimmt. Darüber hinaus könnten neuartige Behandlungen, die sich gegen resistente Stämme versprechen und möglicherweise ihre Entstehung oder Ausbreitung behindern können. Safire zielt darauf ab, effizient Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von Antimalarials für die Behandlung unkomplizierter Malaria im ersten Trimester zu generieren. Jede der in dieser Safire -Studie bewerteten Antimalarials sollte die folgenden Kriterien erfüllen:

• Registriertes Antimalarialprodukt zur Behandlung unkomplizierter Malaria oder mindestens Bestätigung eines günstigen Nutzen -Risiko -Verhältnisses für die Behandlung unkomplizierter Malaria in einem Bestätigungsphase -III -Programm bei Kindern oder Erwachsenen mit P. falciparum -Infektion
• Keine teratogenen Bedenken in präklinischen Studien

Im Fall von Antimalarials mit einem teratogenen Signal in präklinischen Studien:

• Keine signifikanten Sicherheitsbedenken bei Frauen, die im ersten Trimester versehentlich mit diesen Medikamenten behandelt wurden (aus Beobachtungsstudien und/oder Schwangerschafts -Expositionsregistern),

Im Idealfall würden keine signifikanten Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit in klinischen Studien während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft bevorzugt.

Begründung: Es dauerte über zwei Jahrzehnte, um ausreichende Beweise dafür zu sammeln, wer AL für den Einsatz im ersten Trimester empfehlen sollte. Es ist dringend erforderlich, diesen Prozess zu beschleunigen und den Gesundheitsdienstleistern und Müttern fundierte Anleitungen für andere potenziell wirksame und sichere Antimalarials zu geben, insbesondere im Zusammenhang mit der zunehmenden Bedrohung durch Resistenz gegen AL. Darüber hinaus ermutigen strenge Regulierungsbehörden mehr Forschung, an denen schwangere Frauen beteiligt sind.

Ziele: Das primäre Wirksamkeitsziel in der Anfangsphase dieser adaptiven Plattformstudie besteht darin, die Wirksamkeit alternativer Antimalarials bei schwangeren Frauen im ersten Trimester mit unkomplizierter Malaria zu bestätigen, indem die Nichtverwinderung des aktuellen Standards der Versorgung mit AL nachgewiesen wird. Das wichtigste Sicherheitsziel besteht darin, ihre Nicht-Unterwasser im Vergleich zu AL in Bezug auf die Sicherheit in Bezug auf Schwangerschaftsergebnisse zu bewerten.

Studiendesign: Safire ist eine multizentrische, offene Label, randomisierte, nicht-inferiorität, adaptive Plattformstudie (APT). Die Gründe für einen Ansatz ohne Unterhaltungsansatz besteht darin, dass sich diese neueren Arzneimittel, die sich in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit nicht als nicht infertig erweisen, sekundäre Vorteile wie längere Prophylaxe nach der Behandlung oder einfachere Dosierungsschemata (einmal zwei täglich 3 Tage) bieten. Diese Vorteile könnten die Behandlungseinhaltung und Effektivität in realen Umgebungen verbessern.

Die Studie verwendet ein adaptives Bayesian -Design, das vorläufige Analysen und potenziell frühes Anhalten zur Sicherheit ermöglicht. Die Regel für Entscheidungen während der Zwischenanalyse ist, die Einschreibung in einen neuen Interventionsarm zu stoppen, wenn die Wahrscheinlichkeit von mehr als 85% die Gefahrenquote für den Sicherheitsendpunkt übersteigt, 1,1 (die Nicht-Unfertigungsmarge) im Vergleich zum Standard der Versorgung übersteigt. Diese häufigen Zwischenanalysen für Sicherheit ermöglichen das frühzeitige Stoppen des Versuchsarms, wenn Sicherheitsbedenken auftreten und eine effizientere Verwendung von Ressourcen und eine rechtzeitige Entscheidungsfindung ermöglichen, die auf Anhäufung von Beweisen beruht.

Das adaptive Plattform -Versuchsdesign bewertet mehrere Interventionen und verwendet eine gemeinsame Kontrollgruppe, wodurch die administrative Belastung verringert und eine effiziente Zuordnung der Teilnehmer ermöglicht wird. Es bietet einen flexiblen Rahmen für die Einführung neuer Behandlungsarme, die ideal für die Beurteilung mehrerer vielversprechender Antimalarials für die Verwendung des ersten Trimesteres ist.

Safire ist eine offene Studie, die kontinuierlich neue Antimalarials ohne festgelegte Enddatum bewertet und sich an aufstrebende Behandlungen und Forschungsprioritäten in Malaria während der Schwangerschaft anpasst.

Das Protokoll verwendet ein modulares Design mit einem Master-Protokoll, das den Gesamtgerüst und die interventionspezifischen Anhänge (ISAs) für jedes Antimalariamalkapsel darstellt. Dieser Ansatz ermöglicht eine effiziente Addition oder Entfernung von Behandlungsarmen ohne vollständige Master -Protokollrevision und Verbesserung der Flexibilität und Reaktionsfähigkeit.

Methoden: Schwangere Frauen in ihrem ersten Trimester (Schwangerschaft von ≤ 13 Wochen) mit bestätigten unkomplizierten Plasmodium falciparum-Malaria werden zufällig entweder den Standard der Versorgung mit artemethertisch-lumefantrin (AL) oder einem neueren Antimalarials erhalten. Die Details der neueren Antimalarials, entsprechenden Stichprobengrößen und der Allokationsverhältnis sind in ISAs beschrieben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist am Tag 42 von PCR-angepasste angemessene klinische und parasitologische Reaktion (ACPR). Der wichtigste Sicherheitsendpunkt ist ein Verbund von fetalen Verlusten oder wichtigen angeborenen Anomalien. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehören die PCR-nicht angepassten Heilungsraten (d. H. Die kumulative Rate von Frauen ohne wiederkehrende Malaria-Infektion aufgrund von Behandlungsversagen oder Reinfektion), die als Proxy für die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung dienen.

Zusammenarbeit und Finanzierung: Die Anfangsphase der Studie wird von der Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM) und den Medicines for Malaria Venture (MMV) gemeinsam gesponsert und von Global Health EDCTP3, EU, UKRI und SERI der Schweizer Konföderation finanziert. Da es sich um eine offene Plattform-Studie handelt, können in Zukunft zusätzliche Sponsoren und Geldgeber hinzugefügt werden, wenn neue Behandlungswaffen aufgenommen werden.

Ethische Überlegungen und Governance: Der Prozess hält strenge ethische Standards an, einschließlich der Einhaltung einer informierten Einwilligung aller Teilnehmer und der Bereitstellung einer engen Überwachung von unerwünschten Ereignissen. Eine unabhängige Datensicherheitsüberwachungskarte überwacht die Sicherheitsdaten, wenn sie sich mit vordefinierten Stoppregeln ansammeln.

Bedeutung: Safire soll mit informieren, wer Richtlinien. Durch die Erweiterung des Bereichs sicherer und wirksamer Behandlungsoptionen kann Safire das Management von Malaria in der frühen Schwangerschaft verbessern, ein wichtiger Zeitraum für die sich entwickelnden Plazenta und Fötus, und dazu beizutragen, dass die Gesundheit der Mutter und des Kindes in endemischen Gebieten bessere Ergebnisse für die Gesundheit von Mutter und Kind beteiligt.