Proteiny vázající mastnou kyselinu a markery buněčného stárnutí u přeživších rakoviny

Nedávný pokrok v terapiích zaměřených na rakovinu u pediatrických pacientů vedl ke zvyšování počtu přeživších rakovin v dětství a mladých dospělých, kteří čelí jedinečným dlouhodobým zdravotním rizikům v důsledku jejich rakoviny a expozici látkám tkání, včetně chemoterapie, radiační terapie a imunitní modulační látky. Přidružená rizika jsou často závislá na typu rakoviny, věku při diagnostice a léčbě dostávajícím s mnoha potenciálními pozdními účinky specifickými pro činidlo. Předchozí studie přeživších rakoviny z dětství a mladých dospělých však ukázaly, že jsou vystaveny výrazně zvýšenému riziku metabolických pozdních účinků, včetně obezity, hypertenze, dyslipidemie, diabetu a inzulínové rezistence a kardiovaskulárních onemocnění. Ukázalo se, že tato rizika jsou ještě vyšší u pozůstalých léčených specifickými terapiemi, jako je břišní nebo celkový ozáření těla a u těch, která jsou léčena v mladším věku. Navrhované mechanismy zvýšeného rizika metabolických pozdních účinků zahrnují změny ose hypothalamicko-hypofýzy a nadledvinky, pannkreatická nedostatečnost, změny v signalizaci leptinu a adiponektinu, narušení signalizace způsobené sarkopenickou obezitou, špatnou stravu a návyky cvičení a návyky léčby a léčbu indukované mikrobiome. Studie založené na populaci ukázaly, že pozůstalí rakoviny dětství mají výrazně vyšší rizika než jejich sourozenci pro kardiovaskulární příhody, inzulínovou rezistenci, hypertenzi a obezitu a toto riziko se zvyšuje u pozůstalých, kteří byli obézní při diagnostice a kteří měli významné zvýšení indexu tělesné hmotnosti (BMI) ve srovnání s předchozí diagnostikou. Mechanismus, který vysvětluje, proč přeživší rakoviny dětství a mladých dospělých však významně zvýšily riziko chronického metabolického onemocnění ve srovnání s jejich sourozenci, dosud nebyl objasněn. Ačkoli studie zkoumající účinek dietních a cvičebních programů pro přeživší z dětství, které jsou ohroženy chronickým metabolickým onemocněním, prokázaly významné snížení rizika, přeživší zůstávají vystaveni významnému riziku časné morbidity a úmrtnosti na metabolické pozdní účinky.

Proteiny vázající se na mastnou kyselinu (FABP) jsou skupinou intracelulárních lipidových chaperonů, které vážou hydrofobní molekuly a provozují je do různých organel, podporují buněčné funkce, jako je oxidace pro energii, syntéza buněčné membrány a regulaci transkripce. Ačkoli FABP se nacházejí v mnoha různých orgánech v celém těle a slouží k orgánově specifickým funkcím, bylo zjištěno, že FABP4 a FABP5 mají specifické role v obezitě a metabolickém onemocnění. Fabp4 se nachází v nejvyšších koncentracích v tukové tkáni, i když se také nachází v makrofázích a má se za to, že hraje roli v chronickém zánětu spojeném s obezitou. FABP5 se nachází v nejvyšších koncentracích v makrofázích a bylo prokázáno, že hraje významnou roli při vývoji kardiovaskulárních chorob. Kromě jejich role v chronických metabolických onemocněních bylo prokázáno, že FABP hrají roli v metastázování rakoviny, rezistenci na léčbu a recidivu nádoru. A recent study in Poland examined levels of FABP4 and FABP5 in association with metabolic syndrome in survivors of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), finding that levels of FABP4 were significantly elevated in survivors of childhood ALL compared to controls, but to our knowledge no other studies have examined the association of FABPs and metabolic late effects in survivors of childhood and young adult cancers.

Kromě zvýšeného rizika metabolických onemocnění byli popisováni přeživší z dětství a mladých dospělých jako urychleného stárnoucího fenotypu spojeného s časným nástupem osteopenie a osteoporózy a křehkostí. Jednou hypotézou základního mechanismu pro tento zrychlený fenotyp stárnutí je indukce buněčného stárnutí terapiemi zaměřenými na rakovinu. Počet senescentních buněk se zvyšuje s věkem a byl spojen s mnoha různými chorobami souvisejícími s věkem, považován za kombinaci poškození DNA, nesprávnému složení proteinu a peroxidaci na buněčné úrovni, což vede k zastavení růstu a případné buněčné smrti. Byl popsán sekreční fenotyp související senescence (SASP) a byly učiněny pokusy o identifikaci spolehlivých biomarkerů, aby se předpovídaly, kdo je ohrožen nemocemi spojenými se senescencemi a také cíle senolytických terapií, aby se snížilo riziko. Zatímco chemoterapeutická činidla a záření používají odlišné mechanismy k přerušení replikace a životaschopnosti rakovinných buněk, doprovázejí zdraví normálních buněk opakovaně vystavené těmto látkám v procesu léčby rakoviny. To bylo prokázáno u myších modelů, když bylo zjištěno, že cirkulující biomarkery SASP jsou zvýšeny poté, co byly myši vystaveny chemoterapeutickým látkám; Hladiny těchto markerů korelovaly u žen podstupujících léčbu rakoviny prsu se závažnějšími vedlejšími účinky chemoterapie, jako je neuropatie, nevolnost a nízký počet krve. Bylo prokázáno, že některé markery SASP predikují post-chirurgické výsledky, ale nebyly zkoumány u pozůstalých dětských a mladých dospělých rakovin.

Ačkoli studie založené na populaci prokázaly významné zvýšené riziko včasného vývoje metabolických onemocnění, jako je dyslipidemie, hypertenze, inzulínová rezistence, kardiovaskulární onemocnění a obezita u pozůstalých dětských a mladých dospělých rakovin, zůstávají základní buněčné mechanismy. Kromě toho nebyly stanoveny spolehlivé biomarkery předpovídající riziko nepříznivých výsledků u populací pozůstalých. Cílem této studie je určit, zda jsou cirkulující FABP 4/5 a biomarkery SASP zvýšeny u přeživších dětských a mladých dospělých rakovin ve srovnání se zdravými kontrolami, což potenciálně poskytuje informace, které pomáhají určit, kdo je nejvíce ohrožen chronickými metabolickými účinky terapie rakoviny a nakonec slouží jako terapeutické cíle v boji proti metabolickým pozdním účinkům rakoviny a rakoviny zaměřené na rakovinu a rakovinnou terapii.