Terapie CAR T-buňkami cílící na CD19 a BCMA u pacientů s autoimunitním onemocněním zprostředkovaným B buňkami

Kritéria pro zařazení:

- Obecná kritéria pro zařazení:

1. Hlavní funkce orgánů musí splňovat následující kritéria (povoleny jsou výjimky pro abnormality související s aktivitou autoimunitního onemocnění):

1. Funkce kostní dřeně: a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l; b. Hemoglobin ≥ 60 g/l; c. Počet trombocytů ≥ 30 × 10⁹/l.
2. Funkce jater: ALT ≤ 3 × UHN (kromě případů, kdy je zvýšení přičítáno zánětlivé myopatii); AST ≤ 3 × UHN (kromě případů, kdy je zvýšení přičítáno zánětlivé myopatii); Celkový bilirubin ≤ 2,0 × UHN (≤ 3,0 × UHN povoleno pro Gilbertův syndrom).
3. Funkce ledvin: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Účastníci s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a/nebo ti, kteří podstupují náhradu ledvin, mohou být považováni za způsobilé, pokud podle úsudku zkoušejícího potenciální přínos převáží riziko a účastník nebo zákonný zástupce poskytne plný informovaný souhlas.)
4. Funkce srdce: Echokardiografie neukazuje významné strukturální abnormality a ejekční frakce levé komory (EF LK) ≥ 55 %.
5. Funkce plic: Žádné závažné plicní onemocnění a SpO₂ ≥ 92 %. 2. Ženy v reprodukčním věku musí používat medicínsky přijatelnou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci během léčebného období studie a po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení léčby studie.

3. Informovaný souhlas: Účastník (a zákonný zástupce, pokud je účastník nezletilý) musí poskytnout písemný informovaný souhlas, což znamená porozumění účelu a postupům studie a ochotu účastnit se.

Kritéria pro zařazení specifická pro onemocnění

SLE:

1. Věk ≥ 5 let.
2. Splňuje klasifikační kritéria SLICC z roku 2012 nebo EULAR/ACR z roku 2019 pro SLE.

3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   a) Léčba glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalent) plus jeden nebo více imunomodulačních látek (včetně cyklofosfamidu, MMF, azathioprinu, methotrexátu, cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, leflunomidu, thalidomidu, belimumabu nebo rituximabu) po dobu alespoň 3 měsíců.

   b) Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční terapii, mohou být způsobilí, pokud podle úsudku zkoušejícího potenciální přínos převáží riziko a účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý) poskytne plný informovaný souhlas.

   c) Pacienti, kteří nemohou snížit dávku glukokortikoidů na ≤5 mg/den po 6 měsících konvenční terapie.

4. Aktivita onemocnění SLE: skóre SLEDAI-2K ≥ 8; nebo SLEDAI ≥ 6 plus alespoň jedna kategorie A nebo dvě kategorie B podle BILAG-2004, nebo obojí.
5. Žádný výskyt syndromu aktivace makrofágů do 1 měsíce před screeningem.
6. Výskyt příznaků CNS lupusu vyžadujících zásah do 60 dnů před screeningem, včetně záchvatů, psychózy, cerebrovaskulárních příhod atd.

MDR-SRNS

1. Věk ≥ 3 roky, pohlaví neomezeno.
2. Diagnostikováno s SRNS podle pokynů 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#;

3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   a) Nedosáhlo úplné odpovědi po 12 měsících léčby dvěma standardními dávkami hormonálních substitučních léků s různými mechanismy účinku nebo relaps aktivity onemocnění po remisi (alespoň jeden ze dvou léků je inhibitorem kalcineurinu, jako je cyklosporin nebo takrolimus, další substituční léky zahrnují mykofenolát mofetil, cyklofosfamid, Taitacept nebo rituximab).

   b) Pokud nedosáhlo remise po 3 až 6 měsících adekvátní léčby jedním inhibitorem kalcineurinu. Zkoušející posoudí, že přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plný informovaný souhlas, pacient může být zvažován pro zařazení.

   c) Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční terapii, mohou být způsobilí, pokud podle úsudku zkoušejícího potenciální přínos převáží riziko a účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý) poskytne plný informovaný souhlas.

   d) Pacienti s jinými onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, vyžadující dlouhodobou systémovou léčbu glukokortikoidy nebo imunosupresivy, mohou být zvažováni pro zařazení poté, co zkoušející určí, že přínosy převažují nad riziky, a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plný informovaný souhlas.

4. Byla provedena biopsie ledviny a patologický typ byl určen jako minimální změny nefropatie (MCD) nebo fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS);

IgA nefropatie

1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
2. IgA nefropatie patologicky potvrzená biopsií ledviny;

3. Léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptoru pro angiotenzin (ARB) po dobu alespoň 3 měsíců a splňuje alespoň jeden z následujících požadavků:

   a) Kombinovaná nebo sekvenční léčba steroidy a alespoň jedním imunosupresivem nebo biologikem po dobu ≥ 3 měsíců; a 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči ≥500 mg nebo UPCR ≥0,5 mg/mg; b) Pokles eGFR o >50 % do 3 měsíců; c) Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční léčbu a pro které zkoušející určí, že přínosy převažují nad riziky a kteří získali plný informovaný souhlas od pacienta nebo zákonného zástupce, mohou být zvažováni pro zařazení;

4. Vyloučit subjekty s jinými sekundárními příčinami; vyloučit pacienty s nekontrolovaným krevním tlakem.

Refrakterní/relabující/progresivní systémová skleróza:

1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
2. Sklerodermie splňující klasifikační kritéria ACR z roku 2013
3. Pozitivní protilátky související se sklerodermií.
4. Upravené Rodnanovo kožní skóre (mRSS) ≥ 15 (celkové skóre 51).

5. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   1. Léčba glukokortikoidy (≥0,5 mg/kg/den) plus alespoň jedna imunomodulační látka (včetně antimalarik, cyklofosfamidu, azathioprinu, mykofenolátu mofetilu, methotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu nebo biologik, jako je rituximab, belimumab, thalidomid) po dobu více než 3 měsíců bez významného zlepšení.
   2. Splňuje kritéria pro rychle progredující onemocnění (viz Příloha 1) a nereaguje na standardní terapii; účastník může být zařazen, pokud zkoušející určí, že potenciální přínos převáží riziko a je získán informovaný souhlas.
   3. Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční terapii, mohou být způsobilí, pokud zkoušející určí, že potenciální přínos převáží riziko a je získán informovaný souhlas.
6. Přítomnost těžké plicní arteriální hypertenze (PAH), definované jako střední tlak v plicní tepně >45 mmHg, nebo jiné závažné postižení hlavních orgánů bude vyloučeno.

Refrakterní/relabující ANCA-asociovaná vaskulitida:

1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
2. Splňuje diagnostická kritéria pro ANCA-asociovanou vaskulitidu podle algoritmu Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) z roku 2007 nebo klasifikačních kritérií ACR/EULAR z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy (MPA) a granulomatózy s polyangiitidou (GPA).
3. Dostával glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den) v kombinaci s alespoň jedním imunosupresivem nebo biologickým činidlem (včetně cyklofosfamidu, rituximabu, azathioprinu, mykofenolátu mofetilu, methotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, belimumabu, telitaciceptu atd.) po dobu alespoň 3 měsíců bez dosažení trvalé remise, nebo zažil relaps po remisi; nebo splňuje kritéria pro těžkou vaskulitidu (Příloha 1), s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu, a může být zvažován pro zařazení, pokud zkoušející určí, že potenciální přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytne plný informovaný souhlas.
4. Důkaz aktivní vaskulitidy splňující následující kritéria: Pro účastníky <18 let: Pediatrické skóre aktivity vaskulitidy (PVAS) ≥10 (celkové skóre 63); Pro účastníky ≥18 let: Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥10 (celkové skóre 63); indikující aktivní vaskulitidu.
5. Vylučovací kritérium: Přítomnost alveolárního krvácení vyžadujícího ventilační podporu po dobu více než jednoho týdne.

Vylučovací kritéria:

• 1. Subjekty se známými těžkými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací k jakýmkoli lékům během studie (cyklofosfamid, tocilizumab) nebo subjekty s anamnézou těžkých alergických reakcí.

  2. Subjekty se srdečním selháním stupně III nebo IV (klasifikace NYHA). 3. Mají anamnézu vrozené srdeční choroby nebo akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před screeningem; Nebo těžké arytmie (včetně mnohočetné časté supraventrikulární tachykardie, ventrikulární tachykardie atd.); Nebo kombinované se středním až masivním perikardiálním výpotkem, závažnou myokarditidou atd; Nebo pacienti s nestabilními vitálními funkcemi, kteří potřebují hypertenzní léky.

  4. Nekontrolovatelná infekce nebo aktivní infekce, která vyžaduje systémovou léčbu při screeningu.

  5. Měli aktivní plicní tuberkulózu při screeningu. 6. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titr viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi větší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a titr viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi větší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); Nebo pozitivní test na syfilis; Nebo pozitivní test DNA cytomegaloviru (CMV).

  7. Anamnéza těžké herpetické infekce před screeningem, jako je herpetická encefalitida, oční herpes nebo diseminovaný herpes; Známky infekce virem herpes nebo varicella-zoster (zejména plané neštovice, pásový opar) do 12 týdnů před screeningem.

  8. Pacienti měli aktivní onemocnění centrálního nervového systému. 9. Pacienti se zhoubnými onemocněními, jako jsou nádory, před screeningem. 10. Sekundární nebo vrozená imunodeficience. 11. Anamnéza jakéhokoli srdečního, endokrinního, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického a renálního onemocnění nebo jiného závažného zdravotního stavu, který by zabránil podání QT-019B, kromě lupusu.

  12. Podstoupili transplantaci solidního orgánu nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před screeningem; Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2 nebo vyšší byla přítomna do 2 týdnů před screeningem.

  13. Dostali živou vakcínu do 4 týdnů před screeningem. 14. Měli pozitivní těhotenský test z krve. 15. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií a dostali jakýkoli zásah do 3 měsíců před zařazením.

  16. Jakékoli abnormální výsledky laboratorních testů, které podle úsudku zkoušejícího jsou klinicky významné a brání subjektu v účasti na studii. Laboratorní hodnoty, které jsou mimo rozsah a nejsou klinicky významné, nebudou považovány za vylučovací kritéria.

  17. Jakákoli situace, kterou podle úsudku zkoušejících může zvýšit riziko pro subjekty nebo narušit výsledek klinické studie