CAR T-клеточная терапия, направленная на CD19 и BCMA у пациентов с аутоиммунным заболеванием, опосредованным B-клетками

Критерии включения:

- Общие критерии включения:

1. Функции основных органов должны соответствовать следующим критериям (допускаются исключения для аномалий, связанных с активностью аутоиммунного заболевания):

1. Функция костного мозга: а. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л; b. Гемоглобин ≥ 60 г/л; c. Количество тромбоцитов ≥ 30 × 10⁹/л.
2. Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); АСТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); Общий билирубин ≤ 2,0 × ВГН (≤ 3,0 × ВГН допускается при синдроме Жильбера).
3. Функция почек: рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². (Участники с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² и/или получающие заместительную почечную терапию могут быть признаны подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник или опекун предоставляет полностью информированное согласие.)
4. Функция сердца: Эхокардиография не показывает значительных структурных аномалий, и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%.
5. Функция легких: Отсутствие тяжелого заболевания легких, и SpO₂ ≥ 92%. 2. Женщины детородного возраста должны использовать медикаментозно приемлемую контрацепцию или практиковать воздержание в период лечения в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после окончания лечения.

3. Информированное согласие: Участник (и опекун, если участник несовершеннолетний) должен предоставить письменное информированное согласие, указывающее на понимание цели и процедур исследования и готовность к участию.

Специфические критерии включения по заболеваниям

СКВ:

1. Возраст ≥ 5 лет.
2. Соответствует классификационным критериям SLICC 2012 года или EULAR/ACR 2019 года для СКВ.

3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   а) Лечение глюкокортикоидами (≥1 мг/кг/день преднизолона или эквивалент) плюс один или более иммуномодулирующих препаратов (включая циклофосфамид, ММФ, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, лефлуномид, талидомид, белимумаб или ритуксимаб) в течение как минимум 3 месяцев.

   б) Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник (или опекун, если несовершеннолетний) предоставляет полностью информированное согласие.

   в) Пациенты, которые не могут снизить дозу глюкокортикоидов до ≤5 мг/день после 6 месяцев стандартной терапии.

4. Активность СКВ: оценка SLEDAI-2K ≥ 8; или SLEDAI ≥ 6 плюс как минимум одна категория A или две категории B по BILAG-2004, или оба условия.
5. Отсутствие синдрома активации макрофагов в течение 1 месяца до скрининга.
6. Возникновение симптомов ЦНС-люпус, требующих вмешательства, в течение 60 дней до скрининга, включая судороги, психоз, цереброваскулярные события и т.д.

МУР-СТПН

1. Возраст ≥3 лет, пол не ограничен.
2. Диагноз СТПН согласно рекомендациям по улучшению глобальных исходов заболеваний почек 2021 года #KDIGO#;

3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   а) не достигнут полный ответ после 12 месяцев лечения двумя стандартными дозами препаратов гормональной замены с разными механизмами действия или рецидив активности заболевания после ремиссии (как минимум один из двух препаратов является ингибитором кальциневрина, таким как циклоспорин или такролимус, другие препараты замены включают микофенолата мофетил, циклофосфамид, Тайтацепт или ритуксимаб).

   б) если ремиссия не достигнута после 3–6 месяцев адекватного лечения одним ингибитором кальциневрина. Исследователь оценивает, что польза превышает риски, и пациент или опекун предоставил полностью информированное согласие, пациент может быть рассмотрен для включения.

   в) Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник (или опекун, если несовершеннолетний) предоставляет полностью информированное согласие.

   г) Пациенты с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, требующие длительного системного лечения глюкокортикоидами или иммунодепрессантами, могут быть рассмотрены для включения после того, как исследователь определит, что польза превышает риски, и пациент или опекун предоставил полностью информированное согласие.

4. Проведена биопсия почки, и патологический тип определен как минимальные изменения нефропатии (МИН) или фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС);

IgA-нефропатия

1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
2. IgA-нефропатия, патологически подтвержденная биопсией почки;

3. Лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение как минимум 3 месяцев и соответствие как минимум одному из следующих требований:

   а) Комбинированное или последовательное лечение стероидами и как минимум одним иммунодепрессантом или биологическим препаратом в течение ≥ 3 месяцев; и суточная экскреция белка с мочой ≥500 мг или ОБКМ≥0,5 мг/мг;

   б) Снижение рСКФ >50% в течение 3 месяцев; в) Пациенты, которые не переносят стандартное лечение и для которых исследователь определяет, что польза превышает риски, и которые получили полностью информированное согласие от пациента или опекуна, могут быть рассмотрены для включения;

4. Исключить субъектов с другими вторичными причинами; исключить пациентов с неконтролируемым артериальным давлением.

Рефрактерный/Рецидивирующий/Прогрессирующий системный склероз:

1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
2. Склеродермия, соответствующая классификационным критериям ACR 2013 года
3. Положительные антитела, связанные со склеродермией.
4. Модифицированная оценка кожи по Роднану (mRSS) ≥ 15 (общий балл 51).

5. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   1. Лечение глюкокортикоидами (≥0,5 мг/кг/день) плюс как минимум один иммуномодулирующий препарат (включая противомалярийные средства, циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или биологические препараты, такие как ритуксимаб, белимумаб, талидомид) более 3 месяцев без значительного улучшения.
   2. Соответствует критериям быстро прогрессирующего заболевания (см. Приложение 1) и не отвечает на стандартную терапию; участник может быть включен, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риск и получено информированное согласие.
   3. Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть подходящими, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риск и получено информированное согласие.
6. Наличие тяжелой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), определяемой как среднее давление в легочной артерии >45 мм рт.ст., или другое тяжелое поражение основных органов будет исключено.

Рефрактерный/Рецидивирующий АНЦА-ассоциированный васкулит:

1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
2. Соответствует диагностическим критериям АНЦА-ассоциированного васкулита согласно алгоритму Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 2007 года или классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года, включая микроскопический полиангиит (МПА) и гранулематоз с полиангиитом (ГПА).
3. Получал глюкокортикоиды (≥1 мг/кг/день) в комбинации с как минимум одним иммунодепрессантом или биологическим агентом (включая циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, белимумаб, телитацицепт и т.д.) в течение как минимум 3 месяцев без достижения устойчивой ремиссии или испытал рецидив после ремиссии; или соответствует критериям тяжелого васкулита (Приложение 1), с неадекватным ответом на стандартную терапию, и может быть рассмотрен для включения, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риски, а пациент или законный опекун предоставляет полностью информированное согласие.
4. Доказательства активного васкулита, соответствующие следующим критериям: Для участников <18 лет: Оценка активности васкулита у детей (PVAS) ≥10 (общий балл 63); Для участников ≥18 лет: Бирмингемская оценка активности васкулита (BVAS) ≥10 (общий балл 63); указывает на активный васкулит.
5. Критерий исключения: Наличие альвеолярного кровоизлияния, требующего респираторной поддержки более одной недели.

Критерии исключения:

• 1. Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, противопоказаниями к любым лекарствам во время испытания (циклофосфамид, тоцилизумаб), или субъекты с историей тяжелых аллергических реакций.

  2. Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV степени (классификация NYHA).

  3. Имеют историю врожденного порока сердца или острого инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; Или тяжелые аритмии (включая многоочаговую частую наджелудочковую тахикардию, желудочковую тахикардию и т.д.); Или сочетание с умеренным до массивного перикардиального выпота, серьезного миокардита и т.д.; Или пациенты с нестабильными жизненными показателями, нуждающиеся в гипотензивных препаратах.

  4. Неконтролируемая инфекция или активная инфекция, требующая системного лечения при скрининге.

  5. Имел активный туберкулез легких при скрининге.

  6. Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) положительны, и титр ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови превышает нормальный референсный диапазон; Или антитело к вирусу гепатита C (HCV) положительно, и титр РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови превышает нормальный референсный диапазон; Или положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Или положительный тест на сифилис; Или положительный тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ).

  7. История тяжелой герпетической инфекции до скрининга, такой как герпетический энцефалит, глазной герпес или диссеминированный герпес; Признаки инфекции герпеса или вируса ветряной оспы (особенно ветрянка, опоясывающий лишай) в течение 12 недель до скрининга.

  8. У пациентов было активное заболевание центральной нервной системы.

  9. Пациенты со злокачественными заболеваниями, такими как опухоли, до скрининга.

  10. Вторичный или врожденный иммунодефицит.

  11. История любого сердечного, эндокринного, гематологического, печеночного, иммунологического, метаболического, урологического, легочного, неврологического, дерматологического, психиатрического и почечного заболевания или другого серьезного медицинского состояния, которое препятствовало бы введению QT-019B, за исключением волчанки.

  12. Получил трансплантацию твердого органа или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до скрининга; Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) степени 2 или выше присутствовала в течение 2 недель до скрининга.

  13. Получил живую вакцину в течение 4 недель до скрининга.

  14. Положительный тест на беременность по крови.

  15. Пациенты, которые участвовали в других клинических испытаниях и получали любое вмешательство в течение 3 месяцев до включения.

  16. Любые аномальные результаты лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение и препятствуют участию субъекта в исследовании. Лабораторные значения, выходящие за пределы диапазона и не имеющие клинического значения, не будут считаться критериями исключения.

  17. Любая ситуация, которая, по мнению исследователей, может увеличить риск для субъектов или повлиять на исход клинического испытания