CAR T-celleterapi rettet mod CD19 og BCMA hos patienter med B-cellemedieret autoimmun sygdom

Inklusionskriterier:

- Fælles inklusionskriterier:

1. Hovedorganfunktion skal opfylde følgende kriterier (undtagelser tilladt for abnormaliteter relateret til autoimmun sygdomsaktivitet):

1. Knoglemarvsfunktion: a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hæmoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocytantal ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelse skyldes inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelse skyldes inflammatorisk myopati); Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tilladt for Gilberts syndrom).
3. Nyrefunktion: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deltagere med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² og/eller dem, der modtager nyreerstatningsterapi, kan betragtes som berettigede, hvis forskeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren eller værgen giver fuldt informeret samtykke.)
4. Hjertefunktion: Ekokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
5. Lungefunktion: Ingen alvorlig lungesygdom, og SpO₂ ≥ 92%. 2. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende medicinsk acceptabel prævention eller praktisere afholdenhed under studiebehandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen.

3. Informeret samtykke: Deltageren (og værge, hvis deltageren er mindreårig) skal give skriftligt informeret samtykke, hvilket indikerer forståelse af studieformålet og procedure samt villighed til at deltage.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier

SLE:

1. Alder ≥ 5 år.
2. Opfylder 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifikationskriterier for SLE.

3. Skal opfylde mindst et af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   a) Behandlet med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ækvivalent) plus en eller flere immunmodulerende midler (inklusive cyclophosphamid, MMF, azathioprin, methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid, thalidomid, belimumab eller rituximab) i mindst 3 måneder.

   b) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis forskeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren (eller værge hvis mindreårig) giver fuldt informeret samtykke.

   c) Patienter, der ikke kan nedtrappe glukokortikoider til ≤5 mg/dag efter 6 måneders konventionel terapi.

4. SLE sygdomsaktivitet: SLEDAI-2K score ≥ 8; eller SLEDAI ≥ 6 plus mindst en BILAG-2004 kategori A eller to kategori B scores, eller begge.
5. Ingen forekomst af makrofagaktiveringssyndrom inden for 1 måned før screening.
6. Forekomst af CNS lupus symptomer, der kræver intervention inden for 60 dage før screening, inklusive kramper, psykose, cerebrovaskulære hændelser osv.

MDR-SRNS

1. Alder ≥3 år, køn ubegrænset.
2. Diagnosticeret med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# retningslinjer;

3. Skal opfylde mindst et af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   a) har ikke opnået komplet respons efter 12 måneders behandling med to standarddoser af hormonerstatningslægemidler med forskellige virkningsmekanismer eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission (mindst et af de to lægemidler er en calcineurinhæmmer som cyclosporin eller tacrolimus, andre erstatningslægemidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, cyclophosphamid, Taitacept eller rituximab).

   b) hvis ingen remission er opnået efter 3 til 6 måneders adækvat behandling med en calcineurinhæmmer. Forskeren vurderer, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke, kan patienten overvejes til inklusion.

   c) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis forskeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren (eller værge hvis mindreårig) giver fuldt informeret samtykke.

   d) Patienter med andre sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, der kræver langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunosuppressiva, kan overvejes til inklusion efter at forskeren har fastslået, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke.

4. Nyrebjopsi blev udført, og den patologiske type blev fastslået at være minimal lesions nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);

IgA nefropati

1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
2. IgA nefropati patologisk bekræftet ved nyrebjopsi;

3. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE) eller angiotensin receptorblokker (ARB) behandlet i mindst 3 måneder og opfylder mindst et af følgende krav:

   a) Kombinations- eller sekventiel behandling med steroider og mindst et immunosuppressivt eller biologisk middel i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinproteinkvantificering ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg; b) >50% fald i eGFR inden for 3 måneder; c) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel behandling, og hvor forskeren fastslår, at fordelene opvejer risiciene, og som har opnået fuldt informeret samtykke fra patienten eller værgen, kan overvejes til inklusion;

4. Udeluk deltagere med andre sekundære årsager; udeluk patienter med ukontrolleret blodtryk.

Refraktær/Tilbagevendende/Progressiv Systemisk Sklerose:

1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
2. Sklerodermi, der opfylder 2013 ACR klassifikationskriterier
3. Positive sklerodermi-relaterede antistoffer.
4. Modificeret Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 15 (totalscore 51).

5. Skal opfylde mindst et af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) plus mindst et immunmodulerende middel (inklusive antimalariamidler, cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolate mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin eller biologiske midler som rituximab, belimumab, thalidomid) i mere end 3 måneder uden signifikant forbedring.
   2. Opfylder kriterier for hurtigt progressiv sygdom (se Appendix 1) og er uresponsiv over for standardterapi; deltager kan inddrages, hvis forskeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
   3. Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis forskeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
6. Tilstedeværelse af alvorlig pulmonal arteriel hypertension (PAH), defineret som et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk >45 mmHg, eller anden alvorlig involvering af hovedorganer vil blive udelukket.

Refraktær/Tilbagevendende ANCA-associeret Vaskulitis:

1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
2. Opfylder diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier, inklusive mikroskopisk polyangiitis (MPA) og granulomatose med polyangiitis (GPA).
3. Har modtaget glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) i kombination med mindst et immunosuppressivt eller biologisk middel (inklusive cyclophosphamid, rituximab, azathioprin, mycophenolate mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, belimumab, telitacicept osv.) i mindst 3 måneder uden at opnå vedvarende remission, eller har oplevet tilbagefald efter remission; eller opfylder kriterier for alvorlig vaskulitis (Appendix 1), med utilstrækkelig respons på standardbehandling, og kan overvejes til inddrageelse, hvis forskeren fastslår, at de potentielle fordele opvejer risiciene, og patienten eller lovlig værge giver fuldt informeret samtykke.
4. Evidens for aktiv vaskulitis, der opfylder følgende kriterier: For deltagere <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalscore 63); For deltagere ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalscore 63); indikerende aktiv vaskulitis.
5. Udelukkelseskriterium: Tilstedeværelse af alveolær blødning, der kræver respiratorstøtte i mere end en uge.

Udelukkelseskriterier:

• 1. Deltagere med kendte alvorlige allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation over for nogen lægemidler under forsøget (cyclophosphamid, tocilizumab), eller deltagere med historie for alvorlige allergiske reaktioner.

  2. Deltagere med grad III eller IV hjertesvigt (NYHA klassifikation). 3. Har historie for medfødt hjertesygdom eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (inklusive multikilde hyppig supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi osv.); Eller kombineret med moderat til massiv perikardial effusion, alvorlig myokarditis osv; Eller patienter med ustabile vitale tegn, der har brug for hypertensiv medicin.

  4. Ukontrollerbar infektion, eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved screening.

  5. Havde aktiv pulmonal tuberkulose ved screening. 6. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer større end det normale referenceværdisområde; Eller hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer større end det normale referenceværdisområde; Eller positiv for humant immundefektvirus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.

  7. Historie for alvorlig herpesinfektion før screening, såsom herpesencephalitis, okulær herpes eller dissemineret herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (især skoldkopper, helvedesild) inden for 12 uger før screening.

  8. Patienter havde aktiv centralnervesystem sygdom. 9. Patienter med maligne sygdomme som tumorer før screening. 10. Sekundær eller medfødt immundefekt. 11. Historie for enhjerte-, endokrin-, hæmatologisk-, lever-, immunologisk-, metabolisk-, urologisk-, lunge-, neurologisk-, dermatologisk-, psykiatrisk- og nyresygdom eller anden større medicinsk tilstand, der ville forhindre administration af QT-019B, undtagen lupus.

  12. Modtaget solid organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før screening; Akut graft-versus-host sygdom (GVHD) af grad 2 eller derover var til stede inden for 2 uger før screening.

  13. Modtaget levende vaccine inden for 4 uger før screening. 14. Testet positiv i blodgraviditetstest. 15. Patienter, der havde deltaget i andre kliniske forsøg og modtaget enhver intervention inden for 3 måneder før inddrageelse.

  16. Enhver abnorm laboratorietestresultat, som forskeren vurderer er klinisk signifikant og forhindrer deltageren i at deltage i studiet. Laboratorietestværdier, der er uden for område og ikke af klinisk signifikans, vil ikke betragtes som udelukkelseskriterier.

  17. Enhver situation, som forskerne vurderer, kan øge risikoen for deltagerne eller forstyrre det kliniske forsøgs resultat