Thérapie par cellules CAR-T ciblant le CD19 et le BCMA chez les patients atteints d'une maladie auto-immune médiée par les lymphocytes B

Critères d'inclusion :

- Critères d'inclusion communs :

1. Les fonctions des organes majeurs doivent répondre aux critères suivants (des exceptions sont autorisées pour les anomalies liées à l'activité de la maladie auto-immune) :

1. Fonction de la moelle osseuse : a. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ; b. Hémoglobine ≥ 60 g/L ; c. Numération plaquettaire ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Fonction hépatique : ALT ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; AST ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN autorisé pour le syndrome de Gilbert).
3. Fonction rénale : DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Les participants avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² et/ou ceux recevant une thérapie de remplacement rénal peuvent être considérés comme éligibles si, selon le jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant ou tuteur fournit un consentement éclairé complet.)
4. Fonction cardiaque : L'échocardiographie ne montre pas d'anomalies structurelles significatives et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 %.
5. Fonction pulmonaire : Aucune maladie pulmonaire sévère, et SpO₂ ≥ 92 %. 2. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement acceptable ou pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement de l'étude.

3. Consentement éclairé : Le participant (et le tuteur si le participant est mineur) doit fournir un consentement éclairé écrit, indiquant la compréhension de l'objectif et des procédures de l'étude et la volonté de participer.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie

Lupus érythémateux systémique (LES) :

1. Âge ≥ 5 ans.
2. Remplit les critères de classification SLICC 2012 ou EULAR/ACR 2019 pour le LES.

3. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   a) Traité avec des glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) plus un ou plusieurs agents immunomodulateurs (incluant cyclophosphamide, MMF, azathioprine, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, léflunomide, thalidomide, bélimumab ou rituximab) pendant au moins 3 mois.

   b) Les patients incapables de tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si, selon le jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant (ou tuteur si mineur) fournit un consentement éclairé complet.

   c) Patients qui ne peuvent pas réduire les glucocorticoïdes à ≤5 mg/jour après 6 mois de traitement conventionnel.

4. Activité de la maladie du LES : Score SLEDAI-2K ≥ 8 ; ou SLEDAI ≥ 6 plus au moins un score de catégorie A BILAG-2004 ou deux scores de catégorie B, ou les deux.
5. Aucune occurrence de syndrome d'activation macrophagique dans le mois précédant le dépistage.
6. Apparition de symptômes de lupus du SNC nécessitant une intervention dans les 60 jours précédant le dépistage, incluant convulsions, psychose, événements cérébrovasculaires, etc.

SRNS pharmacorésistant (MDR-SRNS)

1. Âge ≥ 3 ans, sexe non limité.
2. Diagnostic de SRNS selon les directives 2021 de l'amélioration des résultats mondiaux en maladie rénale #KDIGO# ;

3. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   a) n'a pas obtenu de réponse complète après 12 mois de traitement avec deux doses standard de médicaments de substitution hormonale avec des mécanismes d'action différents ou rechute de l'activité de la maladie après rémission (au moins un des deux médicaments est un inhibiteur de la calcineurine tel que la ciclosporine ou le tacrolimus, les autres médicaments de substitution incluent le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, le taitacept ou le rituximab).

   b) si aucune rémission n'a été obtenue après 3 à 6 mois de traitement adéquat avec un inhibiteur de la calcineurine. Le chercheur juge que les bénéfices l'emportent sur les risques et le patient ou tuteur a donné un consentement éclairé complet, le patient peut être considéré pour inclusion.

   c) Les patients incapables de tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si, selon le jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant (ou tuteur si mineur) fournit un consentement éclairé complet.

   d) Les patients avec d'autres maladies, telles que le lupus érythémateux systémique, nécessitant un traitement systémique à long terme avec des glucocorticoïdes ou des immunosuppresseurs, peuvent être considérés pour inclusion après que l'investigateur a déterminé que les bénéfices l'emportent sur les risques, et le patient ou tuteur a donné un consentement éclairé complet.

4. Une biopsie rénale a été réalisée et le type pathologique a été déterminé comme étant une néphropathie à lésions minimes (MCD) ou une glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS) ;

Néphropathie à IgA

1. Âge : ≥ 5 ans, sexe non limité ;
2. Néphropathie à IgA confirmée pathologiquement par biopsie rénale ;

3. Traité avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) pendant au moins 3 mois et remplir au moins une des exigences suivantes :

   a) Traitement combiné ou séquentiel avec des stéroïdes et au moins un immunosuppresseur ou biologique pendant ≥ 3 mois ; et quantification de la protéinurie des 24 heures ≥500mg ou UPCR≥0,5 mg/mg ; b) Diminution >50 % du DFGe en 3 mois ; c) Les patients qui sont incapables de tolérer le traitement conventionnel et pour lesquels l'investigateur détermine que les bénéfices l'emportent sur les risques et qui ont obtenu un consentement éclairé complet du patient ou tuteur peuvent être considérés pour inclusion ;

4. Exclure les sujets avec d'autres causes secondaires ; exclure les patients avec une tension artérielle non contrôlée.

Sclérodermie systémique réfractaire/récidivante/progressive :

1. Âge : ≥ 5 ans, sexe non limité ;
2. Sclérodermie remplissant les critères de classification ACR 2013
3. Anticorps liés à la sclérodermie positifs.
4. Score cutané de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 15 (score total 51).

5. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   1. Traité avec des glucocorticoïdes (≥0,5 mg/kg/jour) plus au moins un agent immunomodulateur (incluant antipaludéens, cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ou biologiques tels que rituximab, bélimumab, thalidomide) pendant plus de 3 mois sans amélioration significative.
   2. Remplit les critères pour une maladie rapidement progressive (voir Annexe 1) et ne répond pas au traitement standard ; le participant peut être inclus si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
   3. Les patients incapables de tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
6. La présence d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sévère, définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne >45 mmHg, ou autre atteinte sévère des organes majeurs sera exclue.

Vascularite associée aux ANCA réfractaire/récidivante :

1. Âge : ≥ 5 ans, sexe non limité ;
2. Remplit les critères diagnostiques pour la vascularite associée aux ANCA selon l'algorithme de l'Agence européenne des médicaments (EMA) 2007 ou les critères de classification ACR/EULAR 2022, incluant la polyangéite microscopique (MPA) et la granulomatose avec polyangéite (GPA).
3. A reçu des glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour) en combinaison avec au moins un immunosuppresseur ou agent biologique (incluant cyclophosphamide, rituximab, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, bélimumab, telitacicept, etc.) pendant au moins 3 mois sans obtenir de rémission soutenue, ou a connu une rechute après rémission ; ou remplit les critères pour une vascularite sévère (Annexe 1), avec une réponse inadéquate au traitement standard, et peut être considéré pour inclusion si l'investigateur détermine que les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques et que le patient ou tuteur légal fournit un consentement éclairé complet.
4. Preuve de vascularite active remplissant les critères suivants : Pour les participants <18 ans : Score d'activité de la vascularite pédiatrique (PVAS) ≥10 (score total 63) ; Pour les participants ≥18 ans : Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥10 (score total 63) ; indiquant une vascularite active.
5. Critère d'exclusion : Présence d'hémorragie alvéolaire nécessitant un support ventilatoire pendant plus d'une semaine.

Critères d'exclusion :

• 1. Sujets avec des réactions allergiques sévères connues, hypersensibilité, contre-indication à tout médicament pendant l'essai (cyclophosphamide, tocilizumab), ou sujets avec des antécédents de réactions allergiques sévères.

  2. Sujets avec insuffisance cardiaque de grade III ou IV (classification NYHA). 3. Avoir des antécédents de maladie cardiaque congénitale ou d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ; Ou arythmies sévères (incluant tachycardie supraventriculaire fréquente multisource, tachycardie ventriculaire, etc.) ; Ou combiné avec un épanchement péricardique modéré à massif, une myocardite sévère, etc ; Ou patients avec des signes vitaux instables nécessitant des médicaments hypertensifs.

  4. Infection incontrôlable, ou infection active nécessitant un traitement systémique au dépistage.

  5. Avoir une tuberculose pulmonaire active au dépistage. 6. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif et titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et titre d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Ou test de la syphilis positif ; Ou test d'ADN du cytomégalovirus (CMV) positif.

  7. Antécédents d'infection herpétique sévère avant le dépistage, telle qu'encéphalite herpétique, herpès oculaire, ou herpès disséminé ; Signes d'infection herpétique ou par le virus varicelle-zona (en particulier varicelle, zona) dans les 12 semaines précédant le dépistage.

  8. Patients avec une maladie active du système nerveux central. 9. Patients avec des maladies malignes telles que des tumeurs avant le dépistage. 10. Immunodéficience secondaire ou congénitale. 11. Antécédents de toute maladie cardiaque, endocrinienne, hématologique, hépatique, immunologique, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique et rénale ou autre condition médicale majeure qui empêcherait l'administration de QT-019B, sauf pour le lupus.

  12. A reçu une transplantation d'organe solide ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le dépistage ; Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë de grade 2 ou plus était présente dans les 2 semaines précédant le dépistage.

  13. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines avant le dépistage. 14. Test de grossesse sanguin positif. 15. Patients qui ont participé à d'autres essais cliniques et reçu toute intervention dans les 3 mois avant l'inclusion.

  16. Tout résultat anormal de test de laboratoire jugé cliniquement significatif par l'investigateur et empêchant le sujet de participer à l'étude. Les valeurs de test de laboratoire hors plage et non cliniquement significatives ne seront pas considérées comme des critères d'exclusion.

  17. Toute situation jugée par les investigateurs comme pouvant augmenter le risque des sujets ou interférer avec le résultat de l'essai clinique