CAR T-celleterapi rettet mot CD19 og BCMA hos pasienter med B-cellemediert autoimmun sykdom

Inklusjonskriterier:

- Felles inklusjonskriterier:

1. Hovedorganfunksjon må oppfylle følgende kriterier (unntak tillatt for avvik relatert til autoimmun sykdomsaktivitet):

1. Beinmargsfunksjon: a. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocyttantall ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Leverfunksjon: ALT ≤ 3 × ØVN (unntatt når forhøyelse kan tilskrives inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ØVN (unntatt når forhøyelse kan tilskrives inflammatorisk myopati); Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ØVN (≤ 3,0 × ØVN tillatt for Gilberts syndrom).
3. Nyrefunksjon: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deltakere med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² og/eller de som mottar nyreerstatningsterapi kan vurderes som kvalifisert hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren eller verge gir fullt informert samtykke.)
4. Hjertefunksjon: Ekkokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 55%.
5. Lungefunksjon: Ingen alvorlig lunge sykdom, og SpO₂ ≥ 92%. 2. Kvinner i fruktbar alder må bruke medisinsk akseptabel prevensjon eller praktisere avholdenhet under studiebehandlingsperioden og i minst 12 måneder etter slutten av studiebehandlingen.

3. Informert samtykke: Deltakeren (og verge hvis deltakeren er mindreårig) må gi skriftlig informert samtykke, som indikerer forståelse av studiens formål og prosedyrer og vilje til å delta.

Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier

SLE:

1. Alder ≥ 5 år.
2. Oppfyller 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for SLE.

3. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsbetingelser:

   a) Behandlet med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent) pluss ett eller flere immunmodulerende midler (inkludert syklofosfamid, MMF, azatioprin, metotreksat, syklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid, talidomid, belimumab, eller rituximab) i minst 3 måneder.

   b) Pasienter som ikke tåler konvensjonell terapi kan være kvalifisert hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren (eller verge hvis mindreårig) gir fullt informert samtykke.

   c) Pasienter som ikke kan redusere glukokortikoider til ≤5 mg/dag etter 6 måneder med konvensjonell terapi.

4. SLE sykdomsaktivitet: SLEDAI-2K score ≥ 8; eller SLEDAI ≥ 6 pluss minst én BILAG-2004 kategori A eller to kategori B scorer, eller begge.
5. Ingen forekomst av makrofagaktiveringssyndrom innen 1 måned før screening.
6. Forekomst av CNS lupus symptomer som krever intervensjon innen 60 dager før screening, inkludert anfall, psykose, cerebrovaskulære hendelser, etc.

MDR-SRNS

1. Alder ≥3 år, kjønn ubegrenset.
2. Diagnostisert med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# Retningslinjer;

3. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsbetingelser:

   a) har ikke oppnådd fullstendig respons etter 12 måneders behandling med to standarddoser av hormon erstatningslegemidler med forskjellige virkningsmekanismer eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon (minst ett av de to legemidlene er en kalsineurinhemmer som syklosporin eller takrolimus, andre erstatningslegemidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, syklofosfamid, Taitacept eller rituximab).

   b) hvis ingen remisjon er oppnådd etter 3 til 6 måneder med tilstrekkelig behandling med én kalsineurinhemmer. Forskeren vurderer at fordelene oppveier risikoene og pasienten eller verge har gitt fullt informert samtykke, kan pasienten vurderes for inklusjon.

   c) Pasienter som ikke tåler konvensjonell terapi kan være kvalifisert hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren (eller verge hvis mindreårig) gir fullt informert samtykke.

   d) Pasienter med andre sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, som krever langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunsuppressiva, kan vurderes for inklusjon etter at forskeren fastslår at fordelene oppveier risikoene, og pasienten eller verge har gitt fullt informert samtykke.

4. Nyrebiospsi ble utført og den patologiske typen ble bestemt til å være minimal lesjon nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);

IgA nefropati

1. Alder: ≥ 5 år, kjønn ubegrenset;
2. IgA nefropati patologisk bekreftet ved nyrebiospsi;

3. Angiotensin-Konverterende Enzym Hemmere (ACE) eller angiotensin reseptor blokker (ARB) behandlet i minst 3 måneder og oppfyller minst ett av følgende krav:

   a) Kombinasjons- eller sekvensiell behandling med steroider og minst ett immunsuppressivt eller biologisk legemiddel i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinprotein kvantifisering ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg; b) >50% nedgang i eGFR innen 3 måneder; c) Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling og hvor forskeren fastslår at fordelene oppveier risikoene og som har fått fullt informert samtykke fra pasienten eller verge kan vurderes for inklusjon;

4. Ekskluder deltakere med andre sekundære årsaker; ekskluder pasienter med ukontrollert blodtrykk.

Refraktær/Relapset/Progressiv Systemisk Sklerose:

1. Alder: ≥ 5 år, kjønn ubegrenset;
2. Skleroderm som oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier
3. Positive skleroderm-relaterte antistoffer.
4. Modifisert Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 15 (totalscore 51).

5. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsbetingelser:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) pluss minst ett immunmodulerende middel (inkludert antimalariamidler, syklofosfamid, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller biologiske midler som rituximab, belimumab, talidomid) i mer enn 3 måneder uten signifikant forbedring.
   2. Oppfyller kriterier for raskt progressiv sykdom (se Vedlegg 1) og er uresponsiv på standardterapi; deltaker kan inkluderes hvis forskeren fastslår at potensiell fordel oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
   3. Pasienter som ikke tåler konvensjonell terapi kan være kvalifisert hvis forskeren fastslår at potensiell fordel oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
6. Tilstedeværelse av alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), definert som et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk >45 mmHg, eller annen alvorlig involvering av hovedorganer vil bli ekskludert.

Refraktær/Relapset ANCA-Assosiert Vaskulitt:

1. Alder: ≥ 5 år, kjønn ubegrenset;
2. Oppfyller diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifiseringskriterier, inkludert mikroskopisk polyangiitt (MPA) og granulomatose med polyangiitt (GPA).
3. Har mottatt glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) i kombinasjon med minst ett immunsuppressivt eller biologisk middel (inkludert syklofosfamid, rituximab, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, belimumab, telitacicept, etc.) i minst 3 måneder uten å oppnå vedvarende remisjon, eller har opplevd tilbakefall etter remisjon; eller oppfyller kriterier for alvorlig vaskulitt (Vedlegg 1), med utilstrekkelig respons på standard behandling, og kan vurderes for inklusjon hvis forskeren fastslår at de potensielle fordelene oppveier risikoene og pasienten eller verge gir fullt informert samtykke.
4. Bevis på aktiv vaskulitt som oppfyller følgende kriterier: For deltakere <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalscore 63); For deltakere ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalscore 63); som indikerer aktiv vaskulitt.
5. Eksklusjonskriterium: Tilstedeværelse av alveolær blødning som krever ventilasjonsstøtte i mer enn én uke.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Deltakere med kjent alvorlig allergiske reaksjoner, overfølsomhet, kontraindikasjon mot noen legemidler under forsøket (syklofosfamid, tocilizumab), eller deltakere med historie for alvorlige allergiske reaksjoner.

  2. Deltakere med grad III eller IV hjertesvikt (NYHA klassifisering). 3. Har historie for medfødt hjertefeil eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (inkludert flerkilde hyppig supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi, etc.); Eller kombinert med moderat til massiv perikardial effusjon, alvorlig myokarditt, etc; Eller pasienter med ustabile vitale tegn som trenger hypertensiv medikamenter.

  4. Ukontrollerbar infeksjon, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ved screening.

  5. Hadde aktiv lungetuberkulose ved screening. 6. Hepatitis B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitis B kjerneantistoff (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller hepatitis C virus (HCV) antistoff positiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller positiv for humant immunsvikt virus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.

  7. Historie for alvorlig herpesinfeksjon før screening, som herpes encefalitt, okulær herpes, eller disseminert herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfeksjon (spesielt vannkopper, helvetesild) innen 12 uker før screening.

  8. Pasienter hadde aktiv sentralnervesystem sykdom. 9. Pasienter med ondartede sykdommer som kreft før screening. 10. Sekundær eller medfødt immunsvikt. 11. Historie for enhver hjerte-, endokrin-, hematologisk, levers-, immunologisk, metabolsk, urologisk, lunge-, nevrologisk, dermatologisk, psykiatrisk, og nyresykdom eller annen betydelig medisinsk tilstand som ville hindre administrering av QT-019B, unntatt lupus.

  12. Mottatt solid organtransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før screening; Akut graft-versus-host sykdom (GVHD) av grad 2 eller høyere var tilstede innen 2 uker før screening.

  13. Mottatt levende vaksine innen 4 uker før screening. 14. Testet positiv i blod graviditetstest. 15. Pasienter som hadde deltatt i andre kliniske forsøk og mottatt enhver intervensjon innen 3 måneder før inklusjon.

  16. Enhver unormal laboratorietestresultat som etter forskerens vurdering er klinisk signifikant og hindrer deltakeren fra å delta i studien. Laboratorietestverdier som er utenfor område og ikke av klinisk betydning vil ikke bli ansett som eksklusjonskriterier.

  17. Enhver situasjon som etter forskernes vurdering kan øke risikoen for deltakerne eller forstyrre det kliniske forsøkets utfall