CD19- ja BCMA-kohdennettu CAR T-soluterapia potilaille, joilla on B-soluvälitteinen autoimmunitaatio

Ottamiskriteerit:

- Yleiset ottamiskriteerit:

1. Suurten elinten toiminnan on täytettävä seuraavat kriteerit (poikkeukset sallitaan autoimmuunisairauden aktiivisuuteen liittyville poikkeavuuksille):

1. Luuydintoiminta: a. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l; b. Hemoglobiini ≥ 60 g/l; c. Trombosyytit ≥ 30 × 10⁹/l.
2. Maksatoiminta: ALT ≤ 3 × yläraja (paitsi jos kohonnut arvo johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); AST ≤ 3 × yläraja (paitsi jos kohonnut arvo johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × yläraja (≤ 3,0 × yläraja sallitaan Gilbertin oireyhtymässä).
3. Munuaistoiminta: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Osallistujat, joiden eGFR < 30 ml/min/1,73 m² ja/tai ne, jotka saavat munuaisten korvaushoitoa, voidaan katsoa kelvollisiksi, jos tutkijan mielestä mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja tai huoltaja antaa täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen.)
4. Sydämen toiminta: Echokardiografia ei osoita merkittäviä rakenteellisia poikkeavuuksia ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 55 %.
5. Keuhkotoiminta: Ei vakavia keuhkosairauksia, ja SpO₂ ≥ 92 %. 2. Lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä tai harjoitettava pidättyvyyttä tutkimushoidon aikana ja vähintään 12 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.

3. Tietoinen suostumus: Osallistujan (ja huoltajan, jos osallistuja on alaikäinen) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus, joka osoittaa tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyjen ymmärtämisen sekä halukkuuden osallistua.

Sairauskohtaiset ottamiskriteerit

SLE:

1. Ikä ≥ 5 vuotta.
2. Täyttää vuoden 2012 SLICC- tai 2019 EULAR/ACR-luokituskriteerit SLE:lle.

3. Täytyy täyttää vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   a) Hoidettu glukokortikoideilla (≥1 mg/kg/päivä prednisonia tai vastaavaa) yhdessä yhden tai useamman immunomodulaattorilääkkeen (mukaan lukien syklofosfamidi, MMF, atsatiopriini, metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, leflunomidi, talidomidi, belimumabi tai rituksimabi) kanssa vähintään 3 kuukautta.

   b) Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkijan mielestä mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja (tai huoltaja, jos alaikäinen) antaa täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen.

   c) Potilaat, joilla glukokortikoidien vähentäminen ≤5 mg/päivä ei onnistu 6 kuukauden perinteisen hoidon jälkeen.

4. SLE-sairauden aktiivisuus: SLEDAI-2K-pisteet ≥ 8; tai SLEDAI ≥ 6 plus vähintään yksi BILAG-2004-luokan A tai kaksi luokan B pistettä, tai molemmat.
5. Ei makrofagien aktivointioireyhtymää 1 kuukautta ennen seulontaa.
6. Keskeisen hermoston lupus-oireita, jotka vaativat toimenpidettä, 60 päivän kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien kouristukset, psykoottiset oireet, cerebrovaskulaariset tapahtumat jne.

MDR-SRNS

1. Ikä ≥3 vuotta, sukupuolella ei väliä.
2. Diagnosoitu SRNS:n mukaan vuoden 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# -ohjeistoon;

3. Täytyy täyttää vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   a) ei täydellistä vastetta 12 kuukauden hoidon jälkeen kahdella eri mekanismilla toimivalla standardiannoksella hormonihoitolääkkeitä tai taudin aktiivisuuden uusiutuminen remissiosta (vähintään yksi kahdesta lääkkeestä on kalsineuriini-inhibiittori, kuten syklosporiini tai takrolimuusi, muut korvauslääkkeet sisältävät mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi, Taitacept tai rituksimabi).

   b) jos remissiota ei saavuteta 3–6 kuukauden riittävän hoidon jälkeen yhdellä kalsineuriini-inhibiittorilla. Tutkija arvioi hyödyt ylittävän riskit ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen, potilasta voidaan harkita otettavaksi mukaan.

   c) Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkijan mielestä mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja (tai huoltaja, jos alaikäinen) antaa täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen.

   d) Potilaat, joilla on muita sairauksia, kuten systeeminen lupus erythematosus, jotka vaativat pitkäaikaista systemaattista glukokortikoidi- tai immunosuppressiivihoidon, voidaan harkita otettaviksi mukaan, kun tutkija on määrittänyt hyödyt ylittävän riskit ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen.

4. Munuaisbiopsia suoritettu ja patologinen tyyppi määritetty minimaaliseksi munuaistautiin (MCD) tai fokaaliseksi segmentaaliseksi glomeruloskleroosiksi (FSGS);

IgA-nefropatia

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei väliä;
2. IgA-nefropatia patologisesti vahvistettu munuaisbiopsialla;

3. Angiotensiini-konvertaasi entsyymin estäjillä (ACE) tai angiotensiinireseptorin estäjillä (ARB) hoidettu vähintään 3 kuukautta ja täyttää vähintään yksi seuraavista vaatimuksista:

   a) Yhdistelmä- tai peräkkäishoito steroideilla ja vähintään yhdellä immunosuppressantilla tai biologisella lääkkeellä ≥ 3 kuukautta; ja 24 tunnin virtsan proteiinin määritys ≥500 mg tai UPCR≥0,5 mg/mg; b) >50 % lasku eGFR:ssä 3 kuukauden sisällä; c) Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa ja joille tutkija määrittää hyödyt ylittävän riskit ja jotka ovat saaneet täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen potilaalta tai huoltajalta, voidaan harkita otettaviksi mukaan;

4. Poissuljetaan muiden toissijaisten syiden aiheuttamat osallistujat; poissuljetaan potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine.

Refraktaari/Uusiutunut/Etenevä systeeminen skleroosi:

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei väliä;
2. Systeeminen skleroosi, joka täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit
3. Positiiviset skleroosia vastaavat vasta-aineet.
4. Muokattu Rodnan ihon pisteet (mRSS) ≥ 15 (kokonaispisteet 51).

5. Täytyy täyttää vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   1. Hoidettu glukokortikoideilla (≥0,5 mg/kg/päivä) yhdessä vähintään yhden immunomodulaattorilääkkeen (mukaan lukien antimalarialääkkeet, syklofosfamidi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini tai biologiset lääkkeet, kuten rituksimabi, belimumabi, talidomidi) kanssa yli 3 kuukautta ilman merkittävää parannusta.
   2. Täyttää nopeasti etenevän taudin kriteerit (katso Liite 1) eikä reagoi standardihoitoon; osallistuja voidaan ottaa mukaan, jos tutkija määrittää mahdollisen hyödyn ylittävän riskin ja tietoinen suostumus saadaan.
   3. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkija määrittää mahdollisen hyödyn ylittävän riskin ja tietoinen suostumus saadaan.
6. Vakavan keuhkovaltimon hypertensio (PAH), määritelty keskimääräiseksi keuhkovaltimon paineeksi >45 mmHg, tai muut vakavat suurten elinten vaikutukset poissuljetaan.

Refraktaari/Uusiutunut ANCA-liittyvä vaskuliitti:

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei väliä;
2. Täyttää ANCA-liittyvän vaskuliitin diagnostiset kriteerit vuoden 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritmin tai vuoden 2022 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti (MPA) ja granuloomatoosi polyangiitilla (GPA).
3. On saanut glukokortikoideja (≥1 mg/kg/päivä) yhdessä vähintään yhden immunosuppressantin tai biologisen lääkkeen (mukaan lukien syklofosfamidi, rituksimabi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, belimumabi, telitacicept jne.) kanssa vähintään 3 kuukautta ilman pysyvän remission saavuttamista, tai on kokenut uusiutumisen remissiosta; tai täyttää vakavan vaskuliitin kriteerit (Liite 1), ei riittävää vastetta standardihoitoon, ja voidaan harkita otettavaksi mukaan, jos tutkija määrittää mahdollisten hyötyjen ylittävän riskit ja potilas tai laillinen huoltaja antaa täydellisen tietoisuuden perustuvan suostumuksen.
4. Näyttö aktiivisesta vaskuliitista, joka täyttää seuraavat kriteerit: Osallistujille <18 vuotta: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (kokonaispisteet 63); Osallistujille ≥18 vuotta: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (kokonaispisteet 63); osoittaen aktiivista vaskuliittia.
5. Poissulkemiskriteeri: Alveolaarinen verenvuoto, joka vaatii hengitystukea yli viikon.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Osallistujat, joilla on tunnettu vakava allerginen reaktio, yliherkkyys, vasta-aihe mihin tahansa lääkkeeseen kokeen aikana (syklofosfamidi, tosilitsumabi), tai osallistujat, joilla on historia vakavista allergisista reaktioista.

  2. Osallistujat, joilla on luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus). 3. Historia synnynnäisestä sydänsairaudesta tai akuutista sydäninfarktista 6 kuukautta ennen seulontaa; Tai vakavat rytmihäiriöt (mukaan lukien monilähteiset tiheät supraventrikulaariset takykardiat, kammiotakykardiat jne.); Tai yhdistettynä keskisuureen tai suureen perikardiaaliseen effuusioon, vakavaan myokardiittiin jne; Tai potilaat, joilla on epävakaita elintoimintoja ja jotka tarvitsevat hypertensiivalääkkeitä.

  4. Hallitsematon infektio tai aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa seulonnassa.

  5. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi seulonnassa. 6. Hepatiitti B-pinta-aine (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) positiivinen ja perifeerisen veren hepatiitti B-virus (HBV) DNA-titteri suurempi kuin normaali viitearvoalue; Tai hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aine positiivinen ja perifeerisen veren hepatiitti C-virus (HCV) RNA-titteri suurempi kuin normaali viitearvoalue; Tai ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet positiivisia; Tai syfilistesti positiivinen; Tai sytomegalovirus (CMV) DNA-testi positiivinen.

  7. Historia vakavasta herpesinfektiosta ennen seulontaa, kuten herpesaivokuume, silmäherpes tai levinnyt herpes; Herpes- tai vesirokkovirusinfektion merkkejä (erityisesti vesirokko, vyöruusu) 12 viikon sisällä ennen seulontaa.

  8. Potilailla oli aktiivinen keskushermoston sairaus. 9. Potilaat, joilla on pahanlaatuisia sairauksia, kuten kasvaimia ennen seulontaa. 10. Toissijainen tai synnynnäinen immunikatovirhe. 11. Historia mistä tahansa sydän-, endokriini-, hematologisesta, maksa-, immunologisesta, aineenvaihdunnan-, urologisesta, keuhko-, neurologisesta, ihon, psykiatrisen ja munuaissairaudesta tai muusta merkittävästä lääketieteellisestä tilasta, joka estäisi QT-019B:n käytön, lukuun ottamatta lupusta.

  12. Saanut kiinteän elimen siirron tai hematopoeeettisen kantasolusiirron 3 kuukautta ennen seulontaa; Akuutti siirretyn solujen vastustautumissairaus (GVHD) luokasta 2 tai ylempi oli läsnä 2 viikkoa ennen seulontaa.

  13. Saanut elävän rokotteen 4 viikkoa ennen seulontaa. 14. Positiivinen veriraskaudentesti. 15. Potilaat, jotka olivat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja saaneet mitä tahansa interventiota 3 kuukautta ennen osallistumista.

  16. Mikä tahansa poikkeava laboratoriotestitulos, jonka tutkija arvioi olevan kliinisesti merkittävä ja estävän osallistujan osallistumisen tutkimukseen. Laboratoriotestiarvot, jotka ovat viitearvoalueen ulkopuolella eivätkä ole kliinisesti merkittäviä, eivät ole poissulkemiskriteerejä.

  17. Mikä tahansa tilanne, jonka tutkijat arvioivat voivan lisätä osallistujien riskiä tai häiritä kliinisen kokeen tulosta