CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 und BCMA bei Patienten mit B-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankung

Einschlusskriterien:

- Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Die Hauptorganfunktion muss die folgenden Kriterien erfüllen (Ausnahmen sind für Abnormalitäten zulässig, die mit der Aktivität der Autoimmunerkrankung zusammenhängen):

1. Knochenmarkfunktion: a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hämoglobin ≥ 60 g/L; c. Thrombozytenzahl ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); AST ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN erlaubt bei Gilbert-Syndrom).
3. Nierenfunktion: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Teilnehmer mit eGFR < 30 mL/min/1,73 m² und/oder solche, die eine Nierenersatztherapie erhalten, können als geeignet angesehen werden, wenn nach Ansicht des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.)
4. Herzfunktion: Die Echokardiographie zeigt keine signifikanten strukturellen Abnormalitäten und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55 %.
5. Lungenfunktion: Keine schwere Lungenerkrankung und SpO₂ ≥ 92 %. 2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlungsphase und für mindestens 12 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren.

3. Informierte Einwilligung: Der Teilnehmer (und gesetzliche Vertreter, wenn der Teilnehmer minderjährig ist) muss eine schriftliche informierte Einwilligung erteilen, die das Verständnis des Studienzwecks und der -verfahren sowie die Bereitschaft zur Teilnahme belegt.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien

SLE:

1. Alter ≥ 5 Jahre.
2. Erfüllt die SLICC-Klassifikationskriterien von 2012 oder die EULAR/ACR-Kriterien von 2019 für SLE.

3. Muss mindestens eine der folgenden angemessenen Behandlungsbedingungen erfüllen:

   a) Behandlung mit Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) plus einem oder mehreren immunmodulatorischen Wirkstoffen (einschließlich Cyclophosphamid, MMF, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomid, Thalidomid, Belimumab oder Rituximab) für mindestens 3 Monate.

   b) Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können geeignet sein, wenn nach Ansicht des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer (oder gesetzliche Vertreter, wenn minderjährig) eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.

   c) Patienten, die Glukokortikoide nach 6 Monaten konventioneller Therapie nicht auf ≤5 mg/Tag reduzieren können.

4. SLE-Krankheitsaktivität: SLEDAI-2K-Score ≥ 8; oder SLEDAI ≥ 6 plus mindestens ein BILAG-2004-Kategorie-A- oder zwei Kategorie-B-Scores, oder beides.
5. Kein Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
6. Auftreten von ZNS-Lupus-Symptomen, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening eine Intervention erfordern, einschließlich Krampfanfällen, Psychosen, zerebrovaskulären Ereignissen usw.

MDR-SRNS

1. Alter ≥ 3 Jahre, Geschlecht unbeschränkt.
2. Diagnose von SRNS gemäß den 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#-Leitlinien;

3. Muss mindestens eine der folgenden angemessenen Behandlungsbedingungen erfüllen:

   a) Keine vollständige Remission nach 12 Monaten Behandlung mit zwei Standarddosen von Hormonersatzmedikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission (mindestens eines der beiden Medikamente ist ein Calcineurin-Inhibitor wie Cyclosporin oder Tacrolimus. Andere Ersatzmedikamente umfassen Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Taitacept oder Rituximab).

   b) Wenn nach 3 bis 6 Monaten angemessener Behandlung mit einem Calcineurin-Inhibitor keine Remission erreicht wurde. Der Prüfer beurteilt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und der Patient oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt hat, kann der Patient für die Einschließung in Betracht gezogen werden.

   c) Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können geeignet sein, wenn nach Ansicht des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer (oder gesetzliche Vertreter, wenn minderjährig) eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.

   d) Patienten mit anderen Erkrankungen, wie systemischem Lupus erythematodes, die eine langfristige systemische Behandlung mit Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva erfordern, können nach Einschätzung des Prüfers, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und nach vollständig informierter Einwilligung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters für die Einschließung in Betracht gezogen werden.

4. Nierenbiopsie wurde durchgeführt und der pathologische Typ wurde als minimale Läsionsnephropathie (MCD) oder fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) bestimmt;

IgA-Nephropathie

1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
2. IgA-Nephropathie pathologisch durch Nierenbiopsie bestätigt;

3. Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) für mindestens 3 Monate und erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:

   a) Kombinations- oder sequenzielle Behandlung mit Steroiden und mindestens einem Immunsuppressivum oder Biologikum für ≥ 3 Monate; und 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥500 mg oder UPCR ≥0,5 mg/mg; b) >50 % Abnahme der eGFR innerhalb von 3 Monaten; c) Patienten, die eine konventionelle Behandlung nicht tolerieren können und bei denen der Prüfer feststellt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und die eine vollständig informierte Einwilligung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters erhalten haben, können für die Einschließung in Betracht gezogen werden;

4. Ausschluss von Probanden mit anderen sekundären Ursachen; Ausschluss von Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck.

Refraktäre/Rezidivierende/Progressive Systemische Sklerose:

1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
2. Sklerodermie, die die ACR-Klassifikationskriterien von 2013 erfüllt
3. Positive sklerodermiebezogene Antikörper.
4. Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥ 15 (Gesamtpunktzahl 51).

5. Muss mindestens eine der folgenden angemessenen Behandlungsbedingungen erfüllen:

   1. Behandlung mit Glukokortikoiden (≥0,5 mg/kg/Tag) plus mindestens einem immunmodulatorischen Wirkstoff (einschließlich Antimalariamittel, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin oder Biologika wie Rituximab, Belimumab, Thalidomid) für mehr als 3 Monate ohne signifikante Besserung.
   2. Erfüllt Kriterien für rasch fortschreitende Erkrankung (siehe Anhang 1) und spricht nicht auf Standardtherapie an; Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn der Prüfer feststellt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine informierte Einwilligung vorliegt.
   3. Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können geeignet sein, wenn der Prüfer feststellt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine informierte Einwilligung vorliegt.
6. Vorliegen einer schweren pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), definiert als ein mittlerer pulmonaler arterieller Druck >45 mmHg, oder andere schwere Beteiligung von Hauptorganen wird ausgeschlossen.

Refraktäre/Rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis:

1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
2. Erfüllt die Diagnosekriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis gemäß dem Algorithmus der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) von 2007 oder den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2022, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Granulomatose mit Polyangiitis (GPA).
3. Hat Glukokortikoide (≥1 mg/kg/Tag) in Kombination mit mindestens einem Immunsuppressivum oder Biologikum (einschließlich Cyclophosphamid, Rituximab, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Belimumab, Telitacicept usw.) für mindestens 3 Monate erhalten, ohne anhaltende Remission zu erreichen, oder hat nach Remission einen Rückfall erlebt; oder erfüllt die Kriterien für schwere Vaskulitis (Anhang 1), mit unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapie, und kann für die Einschreibung in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfer feststellt, dass die potenziellen Vorteile die Risiken überwiegen und der Patient oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.
4. Nachweis aktiver Vaskulitis, die folgende Kriterien erfüllt: Für Teilnehmer <18 Jahre: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); Für Teilnehmer ≥18 Jahre: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); was auf aktive Vaskulitis hinweist.
5. Ausschlusskriterium: Vorliegen einer Alveolarblutung, die mehr als eine Woche Beatmungsunterstützung erfordert.

Ausschlusskriterien:

• 1. Probanden mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit, Kontraindikation für irgendwelche Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Tocilizumab) oder Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen.

  2. Probanden mit Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation). 3. Vorgeschichte von angeborener Herzerkrankung oder akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; Oder schwere Arrhythmien (einschließlich multifokaler häufiger supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Tachykardie usw.); Oder kombiniert mit moderatem bis massivem Perikarderguss, schwerer Myokarditis usw.; Oder Patienten mit instabilen Vitalparametern, die blutdrucksteigernde Medikamente benötigen.

  4. Unkontrollierbare Infektion oder aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings eine systemische Behandlung erfordert.

  5. Aktive Lungentuberkulose zum Zeitpunkt des Screenings. 6. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv und periphere Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und periphere Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder positiv für humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Oder Syphilis-Test positiv; Oder Cytomegalievirus (CMV)-DNA-Test positiv.

  7. Vorgeschichte schwerer Herpesinfektion vor dem Screening, wie Herpesenzephalitis, Augenherpes oder disseminierter Herpes; Anzeichen von Herpes- oder Varizella-Zoster-Virus-Infektion (insbesondere Windpocken, Gürtelrose) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.

  8. Patienten hatten aktive Erkrankungen des zentralen Nervensystems. 9. Patienten mit malignen Erkrankungen wie Tumoren vor dem Screening. 10. Sekundäre oder angeborene Immundefizienz. 11. Vorgeschichte jeglicher kardialer, endokriner, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, metabolischer, urologischer, pulmonaler, neurologischer, dermatologischer, psychiatrischer und renaler Erkrankungen oder anderer schwerwiegender medizinischer Zustände, die die Verabreichung von QT-019B verhindern würden, außer bei Lupus.

  12. Erhielt feste Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GVHD) Grad 2 oder höher lag innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening vor.

  13. Erhielt Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. 14. Positiver Schwangerschaftstest im Blut. 15. Patienten, die an anderen klinischen Studien teilgenommen hatten und innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung irgendeine Intervention erhalten hatten.

  16. Jegliche abnormale Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfers klinisch signifikant sind und den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern. Laborwerte, die außerhalb des Referenzbereichs liegen und nicht von klinischer Bedeutung sind, werden nicht als Ausschlusskriterien betrachtet.

  17. Jegliche Situation, die nach Ansicht der Prüfer das Risiko der Probanden erhöhen oder das Ergebnis der klinischen Studie beeinträchtigen könnte