CAR T-celtherapie gericht op CD19 en BCMA bij patiënten met door B-cellen gemedieerde auto-immuunziekte

Inclusiecriteria:

- Algemene inclusiecriteria:

1. De functie van de belangrijkste organen moet aan de volgende criteria voldoen (uitzonderingen toegestaan voor afwijkingen gerelateerd aan auto-immuunziekteactiviteit):

1. Bottenmergfunctie: a. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobine ≥ 60 g/L; c. Bloedplaatjestelling ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Leverfunctie: ALT ≤ 3 × BGN (behalve wanneer de verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); AST ≤ 3 × BGN (behalve wanneer de verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); Totaal bilirubine ≤ 2,0 × BGN (≤ 3,0 × BGN toegestaan voor syndroom van Gilbert).
3. Nierfunctie: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deelnemers met eGFR < 30 mL/min/1,73 m² en/of degenen die nierfunctievervangende therapie ondergaan, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer of voogd volledig geïnformeerde toestemming geeft.)
4. Hartfunctie: Echocardiografie toont geen significante structurele afwijkingen en linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 55%.
5. Longfunctie: Geen ernstige longziekte, en SpO₂ ≥ 92%. 2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch aanvaardbare anticonceptie gebruiken of zich onthouden tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na het einde van de studiebehandeling.

3. Geïnformeerde toestemming: De deelnemer (en voogd als de deelnemer een minderjarige is) moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, wat aangeeft dat hij/zij het doel en de procedures van de studie begrijpt en bereid is deel te nemen.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria

SLE:

1. Leeftijd ≥ 5 jaar.
2. Voldoet aan de 2012 SLICC of 2019 EULAR/ACR classificatiecriteria voor SLE.

3. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingscondities voldoen:

   a) Behandeld met glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag prednison of equivalent) plus één of meer immunomodulerende middelen (inclusief cyclofosfamide, MMF, azathioprine, methotrexaat, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, leflunomide, thalidomide, belimumab of rituximab) gedurende ten minste 3 maanden.

   b) Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer (of voogd indien minderjarig) volledig geïnformeerde toestemming geeft.

   c) Patiënten die glucocorticosteroïden niet kunnen afbouwen tot ≤5 mg/dag na 6 maanden conventionele therapie.

4. SLE-ziekteactiviteit: SLEDAI-2K score ≥ 8; of SLEDAI ≥ 6 plus ten minste één BILAG-2004 categorie A of twee categorie B scores, of beide.
5. Geen optreden van macrofaag activatiesyndroom binnen 1 maand voorafgaand aan screening.
6. Optreden van CNS lupus symptomen die interventie vereisen binnen 60 dagen voorafgaand aan screening, inclusief epileptische aanvallen, psychose, cerebrovasculaire gebeurtenissen, etc.

MDR-SRNS

1. Leeftijd ≥3 jaar, geslacht onbeperkt.
2. Gediagnosticeerd met SRNS volgens de 2021 Nierziekte: Verbetering van Globale Uitkomsten #KDIGO# Richtlijnen;

3. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingscondities voldoen:

   a) heeft geen volledige respons bereikt na 12 maanden behandeling met twee standaarddoseringen hormoonvervangende geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen of recidief van ziekteactiviteit na remissie (ten minste één van de twee geneesmiddelen is een calcineurine-remmer zoals ciclosporine of tacrolimus, Andere vervangende geneesmiddelen zijn Mycophenolaat Mofetil, cyclofosfamide, Taitacept of rituximab).

   b) als geen remissie is bereikt na 3 tot 6 maanden adequate behandeling met één calcineurine-remmer. De onderzoeker beoordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of voogd volledig geïnformeerde toestemming heeft, de patiënt kan worden overwogen voor inclusie.

   c) Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer (of voogd indien minderjarig) volledig geïnformeerde toestemming geeft.

   d) Patiënten met andere ziekten, zoals systemische lupus erythematosus, die langdurige systemische behandeling met glucocorticosteroïden of immunosuppressiva vereisen, kunnen worden overwogen voor inclusie nadat de onderzoeker heeft vastgesteld dat de voordelen opwegen tegen de risico's, en de patiënt of voogd volledig geïnformeerde toestemming heeft.

4. Nierbiopsie is uitgevoerd en het pathologische type is bepaald als minimale laesie nefropathie (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS);

IgA-nefropathie

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
2. IgA-nefropathie pathologisch bevestigd door nierbiopsie;

3. Angiotensine-converterend enzymremmers (ACE) of angiotensine-receptorblokker (ARB) behandeld gedurende ten minste 3 maanden en voldoet aan ten minste één van de volgende vereisten:

   a) Combinatie- of sequentiële behandeling met steroïden en ten minste één immunosuppressivum of biologisch middel voor ≥ 3 maanden; en 24-uurs urineproteïne kwantificering ≥500mg of UPCR≥0,5mg/mg; b) >50% afname in eGFR binnen 3 maanden; c) Patiënten die conventionele behandeling niet kunnen verdragen en voor wie de onderzoeker bepaalt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en die volledig geïnformeerde toestemming hebben verkregen van de patiënt of voogd, kunnen worden overwogen voor inclusie;

4. Sluit proefpersonen uit met andere secundaire oorzaken; sluit patiënten uit met ongecontroleerde bloeddruk.

Refractaire/Recidiverende/Progressieve Systemische Sclerose:

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
2. Sclerodermie voldoet aan de 2013 ACR classificatiecriteria
3. Positieve sclerodermie-gerelateerde antilichamen.
4. Gewijzigde Rodnan Huid Score (mRSS) ≥ 15 (totale score 51).

5. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingscondities voldoen:

   1. Behandeld met glucocorticosteroïden (≥0,5 mg/kg/dag) plus ten minste één immunomodulerend middel (inclusief antimalariamiddelen, cyclofosfamide, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, of biologische middelen zoals rituximab, belimumab, thalidomide) gedurende meer dan 3 maanden zonder significante verbetering.
   2. Voldoet aan criteria voor snel progressieve ziekte (zie Bijlage 1) en reageert niet op standaardtherapie; deelnemer kan worden ingeschreven als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
   3. Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, kunnen in aanmerking komen als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
6. Aanwezigheid van ernstige pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriële druk >45 mmHg, of andere ernstige betrokkenheid van belangrijke organen zal worden uitgesloten.

Refractaire/Recidiverende ANCA-geassocieerde Vasculitis:

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
2. Voldoet aan de diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis volgens het 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme of de 2022 ACR/EULAR classificatiecriteria, inclusief microscopische polyangiitis (MPA) en granulomatose met polyangiitis (GPA).
3. Heeft glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) gecombineerd met ten minste één immunosuppressivum of biologisch middel (inclusief cyclofosfamide, rituximab, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, belimumab, telitacicept, etc.) ontvangen gedurende ten minste 3 maanden zonder aanhoudende remissie te bereiken, of heeft recidief ervaren na remissie; of voldoet aan de criteria voor ernstige vasculitis (Bijlage 1), met onvoldoende respons op standaardzorgtherapie, en kan worden overwogen voor inschrijving als de onderzoeker bepaalt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of wettelijke voogd volledig geïnformeerde toestemming geeft.
4. Bewijs van actieve vasculitis die voldoet aan de volgende criteria: Voor deelnemers <18 jaar: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totale score 63); Voor deelnemers ≥18 jaar: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totale score 63); wat actieve vasculitis aangeeft.
5. Uitsluitingscriterium: Aanwezigheid van alveolaire bloeding die beademingsondersteuning vereist gedurende meer dan één week.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Proefpersonen met bekende ernstige allergische reacties, overgevoeligheid, contra-indicatie voor enige medicatie tijdens de proef (cyclofosfamide, tocilizumab), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties.

  2. Proefpersonen met graad III of IV hartfalen (NYHA-classificatie). 3. Hebben een voorgeschiedenis van aangeboren hartziekte of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; Of ernstige aritmieën (inclusief multifocale frequente supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, etc.); Of gecombineerd met matige tot massale pericardiale effusie, ernstige myocarditis, etc; Of patiënten met onstabiele vitale functies die hypertensieve medicatie nodig hebben.

  4. Oncontroleerbare infectie, of actieve infectie die systemische behandeling vereist bij screening.

  5. Had actieve longtuberculose bij screening. 6. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en perifeer bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA-titer groter dan het normale referentiewaardebereik; Of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief en perifeer bloed hepatitis C-virus (HCV) RNA-titer groter dan het normale referentiewaardebereik; Of positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; Of syfilistest positief; Of cytomegalovirus (CMV) DNA-test positief.

  7. Voorgeschiedenis van ernstige herpesinfectie voorafgaand aan screening, zoals herpesencefalitis, oculaire herpes of gedissemineerde herpes; Tekenen van herpes of varicella-zoster virusinfectie (vooral waterpokken, gordelroos) binnen 12 weken voorafgaand aan screening.

  8. Patiënten hadden actieve centrale zenuwstelselziekte. 9. Patiënten met kwaadaardige ziekten zoals tumoren voorafgaand aan screening. 10. Secundaire of aangeboren immunodeficiëntie. 11. Voorgeschiedenis van enige cardiale, endocriene, hematologische, hepatische, immunologische, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische en nierziekte of andere belangrijke medische aandoening die de toediening van QT-019B zou verhinderen, behalve lupus.

  12. Heeft vaste orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Acute graft-versus-hostziekte (GVHD) van graad 2 of hoger was aanwezig binnen 2 weken voorafgaand aan screening.

  13. Heeft levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan screening. 14. Positief getest in bloedzwangerschapstest. 15. Patiënten die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en enige interventie hebben ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.

  16. Enige abnormale laboratoriumtestresultaten die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld en de proefpersoon verhinderen deel te nemen aan de studie. Laboratoriumtestwaarden die buiten het bereik liggen en niet van klinische betekenis zijn, worden niet als uitsluitingscriteria beschouwd.

  17. Elke situatie die door de onderzoekers wordt beoordeeld als mogelijk het risico voor de proefpersonen verhogend of de klinische proefuitkomst verstorend