Terapia komórkami CAR T ukierunkowana na CD19 i BCMA u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną zależną od limfocytów B

Kryteria włączenia:

- Wspólne kryteria włączenia:

1. Główne funkcje narządów muszą spełniać następujące kryteria (dopuszcza się odstępstwa związane z aktywnością choroby autoimmunologicznej):

1. Funkcja szpiku kostnego: a. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobina ≥ 60 g/L; c. Liczba płytek krwi ≥ 30 × 10⁹/L.
2. Funkcja wątroby: ALT ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem sytuacji, gdy podwyższenie jest związane z zapaleniem mięśni); AST ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem sytuacji, gdy podwyższenie jest związane z zapaleniem mięśni); Całkowita bilirubina ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN dopuszczalne w zespole Gilberta).
3. Funkcja nerek: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Uczestnicy z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² i/lub osoby otrzymujące leczenie nerkozastępcze mogą zostać uznane za kwalifikujące się, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem, a uczestnik lub opiekun wyrazi w pełni świadomą zgodę.)
4. Funkcja serca: Echokardiografia nie wykazuje istotnych nieprawidłowości strukturalnych, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55%.
5. Funkcja płuc: Brak ciężkiej choroby płuc oraz SpO₂ ≥ 92%. 2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie akceptowalną antykoncepcję lub praktykować abstynencję podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu.

3. Świadoma zgoda: Uczestnik (i opiekun, jeśli uczestnik jest nieletni) musi dostarczyć pisemną świadomą zgodę, wskazującą na zrozumienie celu i procedur badania oraz chęć uczestnictwa.

Specyficzne kryteria włączenia dla chorób

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE):

1. Wiek ≥ 5 lat.
2. Spełnia kryteria klasyfikacyjne SLICC z 2012 r. lub EULAR/ACR z 2019 r. dla SLE.

3. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   a) Leczenie glikokortykosteroidami (≥1 mg/kg/dzień prednizonu lub równoważnik) plus jeden lub więcej leków immunomodulujących (w tym cyklofosfamid, MMF, azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, leflunomid, talidomid, belimumab lub rytuksymab) przez co najmniej 3 miesiące.

   b) Pacjenci, którzy nie tolerują konwencjonalnej terapii, mogą zostać zakwalifikowani, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem, a uczestnik (lub opiekun, jeśli nieletni) wyrazi w pełni świadomą zgodę.

   c) Pacjenci, którzy nie mogą zmniejszyć dawki glikokortykosteroidów do ≤5 mg/dzień po 6 miesiącach konwencjonalnej terapii.

4. Aktywność choroby SLE: wynik SLEDAI-2K ≥ 8; lub SLEDAI ≥ 6 plus co najmniej jedna kategoria A lub dwie kategorie B w skali BILAG-2004, lub oba.
5. Brak wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
6. Wystąpienie objawów tocznia OUN wymagających interwencji w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym, w tym napady drgawkowe, psychoza, zdarzenia naczyniowo-mózgowe itp.

Oporna na leczenie wielolekowe SRNS (MDR-SRNS)

1. Wiek ≥3 lat, płeć dowolna.
2. Rozpoznanie SRNS zgodnie z wytycznymi Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# z 2021 r.;

3. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   a) brak całkowitej odpowiedzi po 12 miesiącach leczenia dwoma standardowymi dawkami leków zastępczych o różnych mechanizmach działania lub nawrót aktywności choroby po remisji (przynajmniej jeden z dwóch leków jest inhibitorem kalcyneuryny, takim jak cyklosporyna lub takrolimus, inne leki zastępcze obejmują mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, taitacept lub rytuksymab).

   b) jeśli nie osiągnięto remisji po 3 do 6 miesiącach odpowiedniego leczenia jednym inhibitorem kalcyneuryny. Badacz ocenia, że korzyści przeważają nad ryzykami, a pacjent lub opiekun wyraził w pełni świadomą zgodę, pacjent może zostać rozważony do włączenia.

   c) Pacjenci, którzy nie tolerują konwencjonalnej terapii, mogą zostać zakwalifikowani, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem, a uczestnik (lub opiekun, jeśli nieletni) wyrazi w pełni świadomą zgodę.

   d) Pacjenci z innymi chorobami, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, wymagający długotrwałego ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub immunosupresantami, mogą zostać rozważeni do włączenia po ustaleniu przez badacza, że korzyści przeważają nad ryzykami, a pacjent lub opiekun wyraził w pełni świadomą zgodę.

4. Wykonano biopsję nerek i określono typ patologiczny jako nefropatię minimalnych zmian (MCD) lub ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS);

Nefropatia IgA

1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
2. Nefropatia IgA potwierdzona patologicznie w biopsji nerek;

3. Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB) przez co najmniej 3 miesiące i spełnia co najmniej jeden z następujących wymagań:

   a) Leczenie skojarzone lub sekwencyjne steroidami i co najmniej jednym immunosupresantem lub lekiem biologicznym przez ≥ 3 miesiące; oraz ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin ≥500 mg lub UPCR ≥0,5 mg/mg;
   b) Spadek eGFR o >50% w ciągu 3 miesięcy; c) Pacjenci, którzy nie tolerują konwencjonalnego leczenia i dla których badacz ustali, że korzyści przeważają nad ryzykami oraz którzy uzyskali w pełni świadomą zgodę od pacjenta lub opiekuna, mogą zostać rozważeni do włączenia;

4. Wyklucza się osoby z innymi wtórnymi przyczynami; wyklucza się pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem krwi.

Oporna/nawrotowa/postępująca twardzina układowa:

1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
2. Twardzina spełniająca kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 r.
3. Przeciwciała związane z twardziną dodatnie.
4. Zmodyfikowana skóra Rodnana (mRSS) ≥ 15 (wynik całkowity 51).

5. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   1. Leczenie glikokortykosteroidami (≥0,5 mg/kg/dzień) plus co najmniej jednym lekiem immunomodulującym (w tym leki przeciwmalaryczne, cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna lub leki biologiczne, takie jak rytuksymab, belimumab, talidomid) przez ponad 3 miesiące bez istotnej poprawy.
   2. Spełnia kryteria choroby szybko postępującej (patrz Załącznik 1) i nie reaguje na standardową terapię; uczestnik może zostać włączony, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem i uzyskano świadomą zgodę.
   3. Pacjenci, którzy nie tolerują konwencjonalnej terapii, mogą zostać zakwalifikowani, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem i uzyskano świadomą zgodę.
6. Występowanie ciężkiego nadciśnienia płucnego (PAH), zdefiniowanego jako średnie ciśnienie tętnicy płucnej >45 mmHg, lub inne ciężkie zajęcie głównych narządów będzie wykluczane.

Oporna/nawrotowa zapalenie naczyń związane z ANCA:

1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
2. Spełnia kryteria diagnostyczne zapalenia naczyń związanego z ANCA według algorytmu Europejskiej Agencji Leków (EMA) z 2007 r. lub kryteriów klasyfikacyjnych ACR/EULAR z 2022 r., w tym mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA).
3. Otrzymywał glikokortykosteroidy (≥1 mg/kg/dzień) w połączeniu z co najmniej jednym immunosupresantem lub lekiem biologicznym (w tym cyklofosfamid, rytuksymab, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, belimumab, telitacicept itp.) przez co najmniej 3 miesiące bez osiągnięcia trwałej remisji lub doświadczył nawrotu po remisji; lub spełnia kryteria ciężkiego zapalenia naczyń (Załącznik 1), z niewystarczającą odpowiedzią na standardową terapię, i może zostać rozważony do włączenia, jeśli badacz ustali, że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykami, a pacjent lub opiekun prawny wyrazi w pełni świadomą zgodę.
4. Dowody aktywnego zapalenia naczyń spełniające następujące kryteria: Dla uczestników <18 lat: Pediatryczna Skala Aktywności Zapalenia Naczyń (PVAS) ≥10 (wynik całkowity 63); Dla uczestników ≥18 lat: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (wynik całkowity 63); wskazujące na aktywne zapalenie naczyń.
5. Kryterium wykluczenia: Występowanie krwawienia pęcherzykowego wymagającego wsparcia wentylacyjnego przez ponad tydzień.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Osoby ze znanymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniami do jakichkolwiek leków podczas badania (cyklofosfamid, tocilizumab) lub osoby z historią ciężkich reakcji alergicznych.

  2. Osoby z niewydolnością serca III lub IV stopnia (klasyfikacja NYHA).
  3. Historia wrodzonej choroby serca lub ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Lub ciężkie zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz nadkomorowy z wielu źródeł, częstoskurcz komorowy itp.); Lub połączone z umiarkowanym do masywnego wysiękiem osierdziowym, poważnym zapaleniem mięśnia sercowego itp.; Lub pacjenci z niestabilnymi parametrami życiowymi, którzy potrzebują leków hipotensyjnych.

  4. Niekontrolowana infekcja lub aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia podczas badania przesiewowego.

  5. Aktywna gruźlica płuc podczas badania przesiewowego.
  6. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w krwi obwodowej większe niż zakres wartości referencyjnych; Lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz miano RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w krwi obwodowej większe niż zakres wartości referencyjnych; Lub dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Lub dodatni test na kiłę; Lub dodatni test DNA cytomegalowirusa (CMV).

  7. Historia ciężkich infekcji opryszczkowych przed badaniem przesiewowym, takich jak opryszczkowe zapalenie mózgu, opryszczka oka lub rozsiana opryszczka; Objawy infekcji wirusem opryszczki lub ospy wietrznej i półpaśca (zwłaszcza ospa wietrzna, półpasiec) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.

  8. Pacjenci z aktywną chorobą ośrodkowego układu nerwowego.
  9. Pacjenci z chorobami nowotworowymi, takimi jak guzy, przed badaniem przesiewowym.
  10. Wtórny lub wrodzony niedobór odporności.
  11. Historia jakiejkolwiek choroby serca, endokrynologicznej, hematologicznej, wątrobowej, immunologicznej, metabolicznej, urologicznej, płucnej, neurologicznej, dermatologicznej, psychiatrycznej i nerkowej lub innego poważnego schorzenia, które uniemożliwiłoby podanie QT-019B, z wyjątkiem tocznia.

  12. Przeszczepienie narządu stałego lub przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 lub wyższego występowała w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.

  13. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  14. Dodatni test ciążowy z krwi.
  15. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i otrzymali jakąkolwiek interwencję w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.

  16. Jakiekolwiek nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych uznane przez badacza za klinicznie istotne i uniemożliwiające udział osoby w badaniu.
  Wartości laboratoryjne wykraczające poza zakres, ale nieistotne klinicznie, nie będą uznawane za kryteria wykluczenia.

  17. Jakakolwiek sytuacja uznana przez badaczy za mogącą zwiększyć ryzyko dla osób lub zakłócić wynik badania klinicznego