Klinická studie univerzálních chimérických antigenních receptorových T buněk (UCAR-T) anti-CD19/BCMA při léčbě refrakterní idiopatické membránózní nefropatie (IMN)

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 až 75 let včetně, obě pohlaví;

2. Adekvátní funkce hlavních orgánů podle definice níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobin ≥ 60 g/l, počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l;
   2. Jaterní funkce: ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
   4. Srdeční funkce: hemodynamicky stabilní, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%;
3. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem a mužské subjekty, jejichž partneři jsou ženy s reprodukčním potenciálem, musí během studijní léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby používat medicínsky přijatelnou antikoncepční metodu nebo praktikovat abstinenci. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní test na HCG v séru do 7 dnů před zařazením a nesmí kojit;
4. Dobrovolně souhlasit s účastí v této klinické studii, poskytnout písemný informovaný souhlas, prokázat dobrou compliance a být ochotni dodržovat následné procedury;
5. Diagnóza primární membranózní nefropatie potvrzená renální biopsií;

6. Splňovat klinická kritéria pro vysoce rizikovou nebo relabující/refrakterní membranózní nefropatii, definovanou jako:

   Vysoce rizikoví pacienti splňující kterékoli z následujících:

   1. Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR, CKD-EPI rovnice) < 60 ml/min/1,73 m², a/nebo močový protein > 8 g/den po dobu ≥ 6 měsíců;
   2. Normální eGFR, močový protein > 3,5 g/den navzdory léčbě ACEI/ARB po dobu 6 měsíců s < 50% redukcí proteinurie, plus sérový albumin < 25 g/l nebo anti-PLA2R protilátka (aPLA2R) > 50 RU/ml; Refrakterní membranózní nefropatie: nedostatečná odpověď nebo rezistence na předchozí imunosupresivní léčbu (včetně kortikosteroidů a/nebo cytotoxických látek, imunosupresiv a/nebo biologik), definovaná jako přetrvávající močový protein ≥ 3,5 g/den s < 50% redukcí oproti výchozí hodnotě; Relabující membranózní nefropatie: recidiva (24hodinový močový protein ≥ 3,5 g) po dosažení úplné nebo částečné remise (CR/PR) po léčbě;
7. Pro pacienty s relabující/refrakterní membranózní nefropatií během screeningu: eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m².

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty se známou alergickou reakcí, přecitlivělostí, intolerancí nebo kontraindikací k CD19/BCMA univerzální CAR-T nebo kterékoli složce studijních léků (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a tocilizumabu), nebo s anamnézou závažné alergické reakce v minulosti.
2. Přítomnost nebo podezření na nekontrolované nebo léčitelné plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce.
3. Onemocnění centrálního nervového systému způsobená autoimunitními nebo neautoimunitními chorobami (včetně epilepsie, psychózy, organického mozkového syndromu, cévní mozkové příhody, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému).
4. Subjekty se závažnými srdečními chorobami, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, arytmie atd.
5. Subjekty s vrozeným deficitem imunoglobulinů.
6. Subjekty s jinými maligními nádory (kromě nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, močového měchýře nebo prsu s bezpříznakovým přežitím > 5 let).
7. Subjekty s terminálním selháním ledvin.
8. Subjekty pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem HBV DNA nad horní hranicí detekce; subjekty pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA; subjekty pozitivní na protilátku proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); subjekty s pozitivním testem na syfilis.
9. Subjekty s psychiatrickými poruchami a závažným kognitivním postižením.
10. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií do 6 měsíců před zařazením.
11. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy plánující otěhotnět během studie.
12. Subjekty s hypertenzí nebo diabetes mellitus, které nelze kontrolovat medikací.
13. Subjekty, u kterých vyšetřovatel považuje za další důvody nevhodnosti.
14. Sekundární membranózní nefropatie (např. spojená s hepatitidou B, systémovým lupus erythematodes, léky, malignitou atd.), nebo současné onemocnění ledvin potvrzené renální biopsií.
15. Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu.