Studio Clinico delle Cellule T del Recettore Chimerico dell'Antigene Universale Anti-CD19/BCMA (UCAR-T) nel Trattamento della Nefropatia Membranosa Idiopatica Refrattaria (IMN)

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, entrambi i sessi;

2. Funzione adeguata degli organi principali come definito di seguito:

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,0 × 10⁹/L, emoglobina ≥ 60 g/L, conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L;
   2. Funzione epatica: ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
   4. Funzione cardiaca: emodinamicamente stabile, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
3. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo medicalmente accettabile o praticare l'astinenza durante il trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne in età fertile devono avere un test sierologico HCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e non devono allattare;
4. Acconsentire volontariamente a partecipare a questo studio clinico, fornire il consenso informato scritto, dimostrare una buona compliance ed essere disposti a rispettare le procedure di follow-up;
5. Diagnosi di nefropatia membranosa primaria confermata dalla biopsia renale patologica;

6. Soddisfare i criteri clinici per la nefropatia membranosa ad alto rischio o recidivante/refrattaria, definiti come:

   Pazienti ad alto rischio che soddisfano uno dei seguenti:

   1. Filtrazione glomerulare stimata (eGFR, equazione CKD-EPI) < 60 mL/min/1,73 m², e/o proteine urinarie > 8 g/giorno per ≥ 6 mesi;
   2. eGFR normale, proteine urinarie > 3,5 g/giorno nonostante il trattamento con ACEI/ARB per 6 mesi con riduzione della proteinuria < 50%, più albumina sierica < 25 g/L o anticorpi anti-PLA2R (aPLA2R) > 50 RU/mL; Nefropatia membranosa refrattaria: risposta inadeguata o resistenza alla precedente terapia immunosoppressiva (inclusi corticosteroidi e/o agenti citotossici, immunosoppressori e/o biologici), definita come proteinuria persistente ≥ 3,5 g/giorno con riduzione < 50% rispetto al basale; Nefropatia membranosa recidivante: recidiva (proteine urinarie delle 24 ore ≥ 3,5 g) dopo aver raggiunto la remissione completa o parziale (CR/PR) a seguito del trattamento;
7. Per i pazienti con nefropatia membranosa recidivante/refrattaria durante lo screening: eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m².

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con reazione allergica nota, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione al CAR-T universale CD19/BCMA o a qualsiasi componente dei farmaci dello studio (inclusi fludarabina, ciclofosfamide e tocilizumab), o una storia di grave reazione allergica in passato.
2. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o altre infezioni non controllate o trattabili.
3. Malattie del sistema nervoso centrale causate da malattie autoimmuni o non autoimmuni (inclusi epilessia, psicosi, sindrome organica cerebrale, ictus cerebrale, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale).
4. Soggetti con gravi malattie cardiache, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, aritmie, ecc.
5. Soggetti con deficienza immunitaria congenita.
6. Soggetti con altri tumori maligni (escluso il carcinoma cutaneo non melanoma e il carcinoma in situ della cervice, della vescica o della mammella con sopravvivenza libera da malattia > 5 anni).
7. Soggetti con insufficienza renale terminale.
8. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) con titolo di DNA dell'HBV superiore al limite superiore di rilevamento; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e all'RNA dell'HCV; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti con test positivo per la sifilide.
9. Soggetti con disturbi psichiatrici e grave deterioramento cognitivo.
10. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
11. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che intendono rimanere incinte durante lo studio.
12. Soggetti con ipertensione o diabete mellito che non possono essere controllati con farmaci.
13. Soggetti per i quali lo sperimentatore ritiene che ci siano altre ragioni di ineleggibilità.
14. Nefropatia membranosa secondaria (ad esempio, associata a epatite B, lupus eritematoso sistemico, correlata a farmaci, correlata a neoplasie, ecc.), o malattia renale concomitante confermata da biopsia renale.
15. Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2.