Klinisk undersøgelse af Anti-CD19/BCMA Universal Chimeric Antigen Receptor T-celler (UCAR-T) i behandlingen af refraktær idiopatisk membranøs nefropati (IMN)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år inklusive, begge køn;

2. Tilstrækkelig funktion af større organer som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 × 10⁹/L, hæmoglobin ≥ 60 g/L, trombocytantal ≥ 50 × 10⁹/L;
   2. Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
   4. Hjertefunktion: hemodynamisk stabil, venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 50%;
3. Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder med barnalderpotentiale, skal anvende en medicinsk acceptabel kontraceptionsmetode eller praktisere abstinens under studiebehandlingen og i mindst 6 måneder efter behandlingens afslutning. Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale skal have en negativ serum HCG-test inden for 7 dage før inklusion og må ikke amme;
4. Frivilligt acceptere at deltage i dette kliniske studie, give skriftlig informeret samtykke, vise god compliance og være villig til at følge opfølgningsprocedurer;
5. Diagnose af primær membranøs nefropati bekræftet af nyrebiopsipatologi;

6. Opfylde de kliniske kriterier for højrisiko eller recidiverende/refraktær membranøs nefropati, defineret som:

   Højrisikopatienter, der opfylder et af følgende:

   1. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-ligning) < 60 mL/min/1,73 m², og/eller urinprotein > 8 g/dag i ≥ 6 måneder;
   2. Normal eGFR, urinprotein > 3,5 g/dag på trods af ACEI/ARB-behandling i 6 måneder med < 50% reduktion i proteinuri, plus serumalbumin < 25 g/L eller anti-PLA2R-antistof (aPLA2R) > 50 RU/mL; Refraktær membranøs nefropati: utilstrækkelig respons eller resistens mod tidligere immunsuppressiv terapi (inklusive kortikosteroider og/eller cytotoksiske midler, immunsuppressiva og/eller biologika), defineret som vedvarende urinprotein ≥ 3,5 g/dag med < 50% reduktion fra baseline; Recidiverende membranøs nefropati: recidiv (24-timers urinprotein ≥ 3,5 g) efter opnåelse af komplet eller partiel remission (CR/PR) efter behandling;
7. For recidiverende/refraktær membranøs nefropati-patienter under screening: eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m².

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med kendt allergisk reaktion, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation mod CD19/BCMA universel CAR-T eller nogen komponenter af studielægemidlerne (inklusive fludarabin, cyclophosphamid og tocilizumab), eller en historie med svær allergisk reaktion tidligere.
2. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerede eller behandlingskrævende svampe-, bakterielle, virale eller andre infektioner.
3. Centralnervesystem-sygdomme forårsaget af autoimmune eller ikke-autoimmune sygdomme (inklusive epilepsi, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulært accident, encephalitis, centralnervesystem-vaskulitis).
4. Forsøgspersoner med svære hjertesygdomme, såsom angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt, arytmi, etc.
5. Forsøgspersoner med medfødt immunglobulinmangel.
6. Forsøgspersoner med andre maligne tumorer (undtagen ikke-melanom hudkræft og carcinoma in situ i cervix, blære eller bryst med sygdomsfri overlevelse > 5 år).
7. Forsøgspersoner med terminal nyresvigt.
8. Forsøgspersoner positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernantistof (HBcAb) med HBV DNA-titer over øvre detektionsgrænse; forsøgspersoner positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof og HCV RNA; forsøgspersoner positive for humant immundefektvirus (HIV) antistof; forsøgspersoner med positiv syfilistest.
9. Forsøgspersoner med psykiske lidelser og svær kognitiv svækkelse.
10. Forsøgspersoner, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 6 måneder før inklusion.
11. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide under studiet.
12. Forsøgspersoner med hypertension eller diabetes mellitus, der ikke kan kontrolleres med medicin.
13. Forsøgspersoner, hvor undersøgeren vurderer, at der er andre årsager til uegnethed.
14. Sekundær membranøs nefropati (f.eks. associeret med hepatitis B, systemisk lupus erythematosus, lægemiddelrelateret, malignitetsrelateret, etc.), eller samtidig nyresygdom bekræftet af nyrebiopsi.
15. Type 1 eller type 2 diabetes mellitus.