Estudio Clínico de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico Universal Anti-CD19/BCMA (UCAR-T) en el Tratamiento de la Nefropatía Membranosa Idiopática Refractaria (IMN)

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años inclusive, cualquier género;

2. Función adecuada de los órganos principales según se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 60 g/L, recuento de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L;
   2. Función hepática: ALT ≤ 3 × LSN; AST ≤ 3 × LSN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × LSN;
   3. Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × LSN, tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN;
   4. Función cardíaca: hemodinámicamente estable, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
3. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable o practicar la abstinencia durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del final del tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de HCG sérica negativa en los 7 días previos a la inscripción y no deben estar amamantando;
4. Consentimiento voluntario para participar en este estudio clínico, proporcionar consentimiento informado por escrito, demostrar buena adherencia y estar dispuesto a cumplir con los procedimientos de seguimiento;
5. Diagnóstico de nefropatía membranosa primaria confirmado por biopsia renal patológica;

6. Cumplir los criterios clínicos para nefropatía membranosa de alto riesgo o recidivante/refractaria, definida como:

   Pacientes de alto riesgo que cumplan cualquiera de los siguientes:

   1. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, ecuación CKD-EPI) < 60 mL/min/1.73 m², y/o proteinuria > 8 g/día durante ≥ 6 meses;
   2. TFGe normal, proteinuria > 3.5 g/día a pesar del tratamiento con IECA/ARA II durante 6 meses con < 50% de reducción en proteinuria, más albúmina sérica < 25 g/L o anticuerpo anti-PLA2R (aPLA2R) > 50 RU/mL; Nefropatía membranosa refractaria: respuesta inadecuada o resistencia a terapia inmunosupresora previa (incluyendo corticosteroides y/o agentes citotóxicos, inmunosupresores y/o biológicos), definida como proteinuria persistente ≥ 3.5 g/día con < 50% de reducción desde el valor basal; Nefropatía membranosa recidivante: recurrencia (proteinuria de 24 horas ≥ 3.5 g) después de lograr remisión completa o parcial (RC/RP) tras tratamiento;
7. Para pacientes con nefropatía membranosa recidivante/refractaria durante el cribado: TFGe ≥ 45 mL/min/1.73 m².

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con reacción alérgica conocida, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a CAR-T universal CD19/BCMA o cualquier componente de los fármacos del estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida y tocilizumab), o antecedentes de reacción alérgica grave en el pasado.
2. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras no controladas o tratables.
3. Enfermedades del sistema nervioso central causadas por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, psicosis, síndrome orgánico cerebral, accidente cerebrovascular, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central).
4. Sujetos con enfermedades cardíacas graves, como angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, arritmias, etc.
5. Sujetos con deficiencia congénita de inmunoglobulinas.
6. Sujetos con otros tumores malignos (excluyendo cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, vejiga o mama con supervivencia libre de enfermedad > 5 años).
7. Sujetos con insuficiencia renal terminal.
8. Sujetos positivos para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBcAb) con título de ADN del VHB por encima del límite superior de detección; sujetos positivos para anticuerpo del virus de hepatitis C (VHC) y ARN del VHC; sujetos positivos para anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos con prueba de sífilis positiva.
9. Sujetos con trastornos psiquiátricos y deterioro cognitivo grave.
10. Sujetos que participaron en otros ensayos clínicos en los 6 meses previos a la inscripción.
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas durante el estudio.
12. Sujetos con hipertensión o diabetes mellitus que no puedan controlarse con medicación.
13. Sujetos para quienes el investigador considere que existen otras razones de inelegibilidad.
14. Nefropatía membranosa secundaria (ej., asociada con hepatitis B, lupus eritematoso sistémico, relacionada con fármacos, relacionada con malignidad, etc.), o enfermedad renal concurrente confirmada por biopsia renal.
15. Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.