Kliininen tutkimus anti-CD19/BCMA universaaleista chimäärisistä antigeenireseptori T-soluista (UCAR-T) refraktaarisen idiopaattisen membraanin nefropatian (IMN) hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta kumpi sukupuoli tahansa;

2. Riippumattomien elinten riittävä toiminta alla määriteltynä:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobiini ≥ 60 g/l, verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10⁹/l;
   2. Maksan toiminta: ALT ≤ 3 × yläraja, AST ≤ 3 × yläraja, kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × yläraja;
   3. Hyytymistoiminta: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × yläraja, protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × yläraja;
   4. Sydämen toiminta: hemodynaamisesti vakaa, vasemman kammion poistumisosuus (LVEF) ≥ 50 %;
3. Lastensynnyttäväkykyiset naiskoehenkilöt ja mieskoehenkilöt, joiden kumppanit ovat lastensynnyttäväkykyisiä naisia, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisykeinoa tai noudatettava pidättyvyyttä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päätyttyä. Lastensynnyttäväkykyisten naiskoehenkilöiden on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän kuluessa ennen osallistumista, eivätkä he saa olla imettäviä.
4. Osallistuvat vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, osoittavat hyvää noudattamista ja ovat halukkaita noudattamaan seurantamenettelyjä.
5. Primääri kalvomainen nefropatia, joka on vahvistettu munuaisbiopsian patologialla.

6. Täyttävät korkean riskin tai uusiutuneen/refraktaarisen kalvomaisen nefropatian kliiniset kriteerit, jotka määritellään seuraavasti:

   Korkean riskin potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista:

   1. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, CKD-EPI-yhtälö) < 60 ml/min/1,73 m² ja/tai virtsan proteiini > 8 g/vrk vähintään 6 kuukautta;
   2. Normaali eGFR, virtsan proteiini > 3,5 g/vrk huolimatta ACEI/ARB-hoidosta 6 kuukauden ajan alle 50 %:n vähennyksellä proteiinuriassa, plus seerumin albumiini < 25 g/l tai anti-PLA2R-vasta-aine (aPLA2R) > 50 RU/ml; Refraktaarinen kalvomainen nefropatia: riittämätön vaste tai vastustuskyky aiemmalle immunosuppressiiviselle hoidolle (mukaan lukien kortikosteroidit ja/tai sytotoksiset aineet, immunosuppressantit ja/tai biologiset lääkkeet), määriteltynä pysyvänä virtsan proteiinina ≥ 3,5 g/vrk alle 50 %:n vähennyksellä lähtöarvosta; Uusiutunut kalvomainen nefropatia: uusiutuminen (24 tunnin virtsan proteiini ≥ 3,5 g) saavutettuaan täydellisen tai osittaisen remission (CR/PR) hoidon jälkeen.
7. Uusiutuneille/refraktaarisille kalvomaisen nefropatian potilaille seulonnan aikana: eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m².

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tunnettu allerginen reaktio, yliherkkyys, sietämättömyys tai kontraindikaatio CD19/BCMA-universaaliin CAR-T:hen tai minkä tahansa tutkimuslääkkeiden komponenttiin (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi ja tosilitsumabi), tai aikaisempi historia vakavasta allergisesta reaktiosta.
2. Hallitsemattomien tai hoidettavien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden läsnäolo tai epäily.
3. Autoimmuuni- tai ei-autoimmuunisairauksien aiheuttamat keskushermostosairaudet (mukaan lukien epilepsia, psykoottiset tilat, orgaaninen aivosyndrooma, aivoverenkiertohäiriö, aivotulehdus, keskushermoston angiitti).
4. Koehenkilöt, joilla on vakavia sydänsairauksia, kuten angina pectoris, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt jne.
5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinin puutos.
6. Koehenkilöt, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta ei-melanoomaa ihosyöpää ja kohdunkaulan, rakion tai rinnan in situ -karsinoomaa, joilla on sairaudeton selviytyminen > 5 vuotta).
7. Koehenkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.
8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) HBV-DNA-titri yli ylärajan; koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aine ja HCV-RNA; koehenkilöt, joilla on positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine; koehenkilöt, joilla on positiivinen kuppatesti.
9. Koehenkilöt, joilla on mielenterveyshäiriöitä ja vakavia kognitiivisia heikkouksia.
10. Koehenkilöt, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista.
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.
12. Koehenkilöt, joilla on lääkkeillä hallitsematon verenpaine tai diabetes.
13. Koehenkilöt, joilla tutkijan mukaan on muita syitä kelpoisuuden puutteeseen.
14. Sekundaarinen kalvomainen nefropatia (esim. hepatiitti B:hen, systeemiseen lupus erythematosukseen, lääkkeisiin, pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvä jne.) tai samanaikainen munuaissairaus, joka on vahvistettu munuaisbiopsialla.
15. Tyyppi 1 tai tyyppi 2 diabetes.