Estudo Clínico de Células T do Recetor de Antigénio Quimérico Universal Anti-CD19/BCMA (UCAR-T) no Tratamento da Nefropatia Membranosa Idiopática Refratária (IMN)

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos inclusive, qualquer género;

2. Função adequada dos principais órgãos conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 60 g/L, contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L;
   2. Função hepática: ALT ≤ 3 × LSN; AST ≤ 3 × LSN; bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN;
   3. Função de coagulação: rácio normalizado internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN, tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
   4. Função cardíaca: hemodinamicamente estável, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
3. Participantes do sexo feminino em idade fértil e participantes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem utilizar um método contracetivo medicamente aceitável ou praticar abstinência durante o tratamento do estudo e durante pelo menos 6 meses após o fim do tratamento. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição e não devem estar a amamentar;
4. Concordar voluntariamente em participar neste estudo clínico, fornecer consentimento informado por escrito, demonstrar boa adesão e estar disposto a cumprir os procedimentos de seguimento;
5. Diagnóstico de nefropatia membranosa primária confirmado por biópsia renal patológica;

6. Preencher os critérios clínicos para nefropatia membranosa de alto risco ou recidivante/refratária, definida como:

   Pacientes de alto risco que preencham qualquer um dos seguintes:

   1. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, equação CKD-EPI) < 60 mL/min/1,73 m², e/ou proteína urinária > 8 g/dia durante ≥ 6 meses;
   2. TFGe normal, proteína urinária > 3,5 g/dia apesar do tratamento com IECA/BRA durante 6 meses com redução da proteinúria < 50%, mais albumina sérica < 25 g/L ou anticorpo anti-PLA2R (aPLA2R) > 50 RU/mL; Nefropatia membranosa refratária: resposta inadequada ou resistência à terapêutica imunossupressora anterior (incluindo corticosteroides e/ou agentes citotóxicos, imunossupressores e/ou biológicos), definida como proteína urinária persistente ≥ 3,5 g/dia com redução < 50% em relação à linha de base; Nefropatia membranosa recidivante: recorrência (proteína urinária de 24 horas ≥ 3,5 g) após atingir remissão completa ou parcial (RC/RP) após tratamento;
7. Para pacientes com nefropatia membranosa recidivante/refratária durante o rastreio: TFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m².

Critérios de Exclusão:

1. Participantes com reação alérgica conhecida, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação ao CAR-T universal CD19/BCMA ou a qualquer componente dos medicamentos do estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida e tocilizumabe), ou histórico de reação alérgica grave no passado.
2. Presença ou suspeita de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou tratáveis.
3. Doenças do sistema nervoso central causadas por doenças autoimunes ou não autoimunes (incluindo epilepsia, psicose, síndrome orgânica cerebral, acidente vascular cerebral, encefalite, vasculite do sistema nervoso central).
4. Participantes com doenças cardíacas graves, como angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, arritmia, etc.
5. Participantes com deficiência congénita de imunoglobulinas.
6. Participantes com outros tumores malignos (excluindo cancro de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, bexiga ou mama com sobrevivência livre de doença > 5 anos).
7. Participantes com insuficiência renal terminal.
8. Participantes positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) com título de DNA do VHB acima do limite superior de deteção; participantes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (anti-VHC) e RNA do VHC; participantes positivos para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (anti-VIH); participantes com teste de sífilis positivo.
9. Participantes com perturbações psiquiátricas e défice cognitivo grave.
10. Participantes que participaram noutros ensaios clínicos nos 6 meses anteriores à inscrição.
11. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres com intenção de engravidar durante o estudo.
12. Participantes com hipertensão ou diabetes mellitus que não possam ser controladas com medicação.
13. Participantes para quem o investigador considere existirem outras razões de inelegibilidade.
14. Nefropatia membranosa secundária (por exemplo, associada a hepatite B, lúpus eritematoso sistémico, relacionada com medicamentos, relacionada com malignidade, etc.), ou doença renal concomitante confirmada por biópsia renal.
15. Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2.