Klinische Studie zu Anti-CD19/BCMA universellen chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (UCAR-T) bei der Behandlung von refraktärer idiopathischer membranöser Nephropathie (IMN)

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren einschließlich, jedes Geschlecht;

2. Ausreichende Funktion der Hauptorgane wie nachstehend definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10⁹/L, Hämoglobin ≥ 60 g/L, Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L;
   2. Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN; AST ≤ 3 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
   4. Herzfunktion: hämodynamisch stabil, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%;
3. Weibliche Probanden mit Kinderwunsch und männliche Probanden, deren Partnerinnen Frauen mit Kinderwunsch sind, müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach Behandlungsende eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren. Weibliche Probanden mit Kinderwunsch müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen;
4. Freiwillige Zustimmung zur Teilnahme an dieser klinischen Studie, Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung, Nachweis guter Compliance und Bereitschaft zur Einhaltung der Nachsorgeverfahren;
5. Diagnose einer primären membranösen Nephropathie, bestätigt durch Nierenbiopsie-Pathologie;

6. Erfüllen der klinischen Kriterien für hochriskante oder rezidivierende/refraktäre membranöse Nephropathie, definiert als:

   Hochriskante Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) < 60 mL/min/1,73 m² und/oder Urinprotein > 8 g/Tag für ≥ 6 Monate;
   2. Normale eGFR, Urinprotein > 3,5 g/Tag trotz ACEI/ARB-Behandlung über 6 Monate mit < 50% Reduktion der Proteinurie, plus Serumalbumin < 25 g/L oder Anti-PLA2R-Antikörper (aPLA2R) > 50 RU/mL; Refraktäre membranöse Nephropathie: Unzureichendes Ansprechen oder Resistenz gegenüber vorheriger immunsuppressiver Therapie (einschließlich Kortikosteroide und/oder zytotoxische Mittel, Immunsuppressiva und/oder Biologika), definiert als persistierendes Urinprotein ≥ 3,5 g/Tag mit < 50% Reduktion vom Ausgangswert; Rezidivierende membranöse Nephropathie: Wiederauftreten (24-Stunden-Urinprotein ≥ 3,5 g) nach Erreichen einer vollständigen oder teilweisen Remission (CR/PR) nach Behandlung;
7. Für Patienten mit rezidivierender/refraktärer membranöser Nephropathie während des Screenings: eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m².

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekannter allergischer Reaktion, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber CD19/BCMA-universellem CAR-T oder irgendeiner Komponente der Studienmedikamente (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und Tocilizumab) oder einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen in der Vergangenheit.
2. Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierte oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.
3. Zentralnervensystem-Erkrankungen verursacht durch Autoimmun- oder Nicht-Autoimmun-Erkrankungen (einschließlich Epilepsie, Psychose, organisches Psychosyndrom, zerebrovaskulärer Insult, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis).
4. Probanden mit schweren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arrhythmie usw.
5. Probanden mit angeborenem Immunglobulinmangel.
6. Probanden mit anderen malignen Tumoren (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Blase oder der Brust mit krankheitsfreiem Überleben > 5 Jahren).
7. Probanden mit terminalem Nierenversagen.
8. Probanden positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA-Titer über der oberen Nachweisgrenze; Probanden positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und HCV-RNA; Probanden positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Probanden mit positivem Syphilis-Test.
9. Probanden mit psychischen Störungen und schweren kognitiven Beeinträchtigungen.
10. Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
11. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden möchten.
12. Probanden mit Hypertonie oder Diabetes mellitus, die medikamentös nicht kontrolliert werden können.
13. Probanden, bei denen der Prüfarzt andere Gründe für eine Nicht-Eignung sieht.
14. Sekundäre membranöse Nephropathie (z.B. assoziiert mit Hepatitis B, systemischem Lupus erythematodes, medikamentenbedingt, malignomassoziiert usw.) oder gleichzeitige Nierenerkrankung, bestätigt durch Nierenbiopsie.
15. Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus.