Aklarubicin plus cyklofosfamid, vinkristin a prednison (CAOP) u pacientů s dříve neléčeným periferním T-buněčným lymfomem

Periferní T-buněčný lymfom (PTCL) je vzácná a vysoce heterogenní skupina hematologických malignit patřících do kategorie T-buněčných nádorů non-Hodgkinova lymfomu (NHL). Ve srovnání s B-buněčnými nádory je současné porozumění T-buněčné leukémii a lymfomu stále relativně nedostatečné a významný podíl pacientů je diagnostikován v pokročilém stádiu. Proto pacienti s PTCL nezažili za posledních 20 až 30 let stejnou úroveň zlepšení prognózy. V posledních letech však díky hlubšímu pochopení molekulární patogeneze PTCL a schválení řady nových léků (včetně různých epigenetických modifikátorů a biologik) se může prognóza pacientů s T-buněčným lymfomem dále zlepšit.

Ačkoli inhibitory histon deacetylázy (HDACi), inhibitory PD-1/PD-L1, inhibitory EZH2 a demethylační činidla dosáhly určitého pokroku v klinickém výzkumu PTCL, jejich klinické použití stále značně závisí na chemoterapeutických režimech založených na CHOP. Studie 239 pacientů s lokalizovaným nodulárním PTCL ukázala, že u pacientů léčených CHOP-podobnou terapií ± radioterapií bylo 5leté celkové přežití (OS) 58 % a 5leté přežití bez progrese (PFS) 53 %. Multivariační analýza ukázala, že věk ≥60 let a přítomnost B příznaků při nástupu onemocnění byly nepříznivými prognostickými faktory, zatímco ALK-pozitivní anaplastický velkobuněčný T-lymfom měl lepší prognózu. Proto je u starších pacientů s PTCL naléhavě potřeba nalézt nízkotoxický, tolerovatelný a účinný základní chemoterapeutický režim.

Aklarubicin (Acla) je antracyklinové protinádorové léčivo. In vitro prokázal Acla silnou cytotoxicitu vůči různým lymfomovým a T-lymfocytickým leukemickým buněčným liniím. Mechanistické studie antracyklinů odhalily, že doxorubicin, epirubicin, daunorubicin a idarubicin všechny indukují apoptózu nádorových buněk dvěma mechanismy: 1. Poškození DNA: inhibicí topoizomerázy II (Topo II), což vede k dvojřetězcovým zlomům DNA (DSBs); a 2. Poškození chromatinu: odstraněním histonů, což způsobuje změny chromatinu na specifických genomových lokusech. Tyto dvojí mechanismy však také vedou k dávkově závislé, nevratné kardiotoxicitě. Ve srovnání s klasickými antracykliny (jako je doxorubicin a daunorubicin) Acla nezpůsobuje poškození DNA a významně se hromadí v lymfoidních tkáních (slezina, brzlík a lymfatické uzliny), zatímco jeho distribuce do jiných tkání je slabá. V důsledku toho je jeho kardiotoxicita výrazně snížena. I při vysokých kumulativních dávkách je méně pravděpodobné, že způsobí srdeční dysfunkci. Proto může Acla představovat bezpečnější volbu pro starší pacienty nebo pacienty se současným srdečním onemocněním. Předchozí studie ukázaly, že kombinace Acla a cytarabinu (jako je režim CAG) má určitou účinnost a je dobře tolerována u relabovaných/refrakterních a starších pacientů s akutní myeloidní leukémií. V 80. a 90. letech 20. století studie zkoumaly použití Acla v chemoterapeutických režimech pro non-Hodgkinův lymfom a Hodgkinův lymfom a prokázaly určitou aktivitu. Malé studie ukázaly, že monoterapie Acla může dosáhnout odpovědi přibližně u 30 % pacientů s pokročilým non-hedging lymfomem, aniž by byla ohrožena srdeční funkce. Japonští výzkumníci zjistili, že kombinované chemoterapeutické režimy obsahující Acla u T-buněčných lymfomů vykazují vyšší účinnost.

V této studii výzkumníci nahradí doxorubicin v tradičním režimu CHOP aklarubicinem, který má dobrou účinnost a nízkou kardiotoxicitu, a vytvoří nový režim CAOP (aklarubicin, cyklofosfamid, vinkristin a prednizon) pro starší pacienty nově diagnostikované s PTCL. Tento kombinovaný chemoterapeutický režim může zlepšit účinnost, a zároveň zohledňuje tolerovatelnost a bezpečnost, což poskytuje novou léčebnou možnost pro starší pacienty s PTCL.