Aclarubicin plus cyclophosphamid, vincristin og prednison (CAOP) hos patienter med tidligere ubehandlet perifer T-celle-lymfom

Perifer T-celle lymfom (PTCL) er en sjælden og meget heterogen gruppe af hematologiske maligniteter, der tilhører T-celle tumor-kategorien af non-Hodgkin lymfom (NHL). Sammenlignet med B-celle tumorer er den nuværende forståelse af T-celle leukæmi og lymfom stadig relativt underudviklet, og en betydelig andel af patienter diagnosticeres i et fremskredent stadium. Derfor har PTCL-patienter ikke oplevet den samme grad af prognostisk forbedring over de sidste 20 til 30 år. I de senere år, dog, med en dybere forståelse af den molekylære patogenese af PTCL'er og godkendelsen af talrige nye lægemidler (inklusive forskellige epigenetiske modificeringsmidler og biologiske lægemidler), kan prognosen for T-celle lymfom-patienter yderligere forbedres.

Selvom histondeacetylasehæmmere (HDACi), PD-1/PD-L1-hæmmere, EZH2-hæmmere og demethyleringsmidler har gjort nogle fremskridt i klinisk forskning på PTCL'er, er deres kliniske anvendelse stadig stærkt afhængig af CHOP-baserede kemoterapiregimer. En undersøgelse af 239 patienter med lokaliseret nodulær PTCL viste, at blandt patienter, der modtog CHOP-lignende terapi ± stråleterapi, var den 5-årige overlevelse (OS) 58%, og den 5-årige progressionsfri overlevelse (PFS) var 53%. Multivariat analyse indikerede, at alder ≥60 år og tilstedeværelse af B-symptomer ved debut var dårlige prognostiske faktorer, mens ALK-positiv anaplastisk stor T-celle lymfom havde en bedre prognose. Derfor er der et presserende behov for at finde et lavtoksisk, tolererbart og effektivt grundlæggende kemoterapiregime for ældre PTCL-patienter.

Aclarubicin (Acla) er et antracyklin-anticancerlægemiddel. In vitro har Acla demonstreret kraftig cytotoksicitet mod forskellige lymfom- og T-lymfocytleukæmi-cellelinjer. Mekanistiske undersøgelser af antracykliner har afsløret, at doxorubicin, epirubicin, daunorubicin og idarubicin alle inducerer tumorcelleapoptose gennem to mekanismer: 1. DNA-skade: gennem hæmning af topoisomerase II (Topo II), hvilket fører til DNA-dobbeltstrengsbrud (DSB'er); og 2. Kromatinskade: gennem histonfjernelse, hvilket forårsager kromatinændringer på specifikke genomiske loci. Disse dobbeltmekanismer fører dog også til dosisafhængig, irreversibel kardiotoksicitet. Sammenlignet med klassiske antracykliner (såsom doxorubicin og daunorubicin) forårsager Acla ikke DNA-skade og akkumulerer betydeligt i lymfoid væv (milt, thymus og lymfeknuder), med dårlig fordeling til andre væv. Som følge heraf er dens kardiotoksicitet betydeligt reduceret. Selv ved høje kumulative doser er det mindre sandsynligt, at det forårsager hjertefunktionsforstyrrelser. Derfor kan Acla tilbyde et sikrere alternativ for ældre patienter eller dem med samtidig hjertesygdom. Tidligere undersøgelser har vist, at kombinationen af Acla og cytarabin (såsom CAG-regimet) har en vis effekt og er veltolereret hos patienter med recidiverende/refraktær og ældre akut myeloid leukæmi. I 1980'erne og 1990'erne undersøgte studier brugen af Acla i kemoterapiregimer for non-Hodgkin lymfom og Hodgkin lymfom, hvilket demonstrerede en vis aktivitet. Små undersøgelser har vist, at Acla-monoterapi kan opnå en responsrate på cirka 30% hos patienter med fremskredet non-hedging lymfom uden at kompromittere hjertefunktionen. Japanske forskere har fundet, at kombinationskemoterapiregimer, der indeholder Acla i T-celle lymfomer, udviser overlegen effektivitet.

I denne undersøgelse vil forskerne erstatte doxorubicin i det traditionelle CHOP-regime med aclarubicin, som har god effektivitet og lav kardiotoksicitet, for at skabe et nyt CAOP (aclarubicin, cyclophosphamid, vincristin og prednison) regime for ældre patienter nydiagnosticeret med PTCL. Dette kombinationskemoterapiregime kan forbedre effektiviteten, mens det også tager hensyn til tolerabilitet og sikkerhed, hvilket giver en ny behandlingsmulighed for ældre patienter med PTCL'er.