Aclarubicina Mais Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona (CAOP) em Doentes com Linfoma de Células T Periférico Não Tratado Anteriormente

O linfoma de células T periférico (PTCL) é um grupo raro e altamente heterogéneo de neoplasias hematológicas, pertencente à categoria de tumores de células T do linfoma não-Hodgkin (LNH). Comparativamente aos tumores de células B, o conhecimento atual sobre leucemia e linfoma de células T permanece relativamente pouco desenvolvido, e uma proporção significativa de doentes é diagnosticada em estadio avançado. Consequentemente, os doentes com PTCL não têm experimentado o mesmo nível de melhoria prognóstica nos últimos 20 a 30 anos. Contudo, nos últimos anos, com uma compreensão mais profunda da patogénese molecular dos PTCL e a aprovação de numerosos novos fármacos (incluindo vários modificadores epigenéticos e biológicos), o prognóstico para doentes com linfoma de células T poderá melhorar ainda mais.

Apesar dos inibidores da histona desacetilase (HDACi), dos inibidores de PD-1/PD-L1, dos inibidores de EZH2 e dos agentes desmetilantes terem feito alguns progressos na investigação clínica sobre PTCL, a sua aplicação clínica ainda depende fortemente de esquemas de quimioterapia baseados em CHOP. Um estudo com 239 doentes com PTCL nodular localizado mostrou que, entre os doentes que receberam terapia semelhante a CHOP ± radioterapia, a sobrevivência global (SG) aos 5 anos foi de 58%, e a sobrevivência livre de progressão (SLP) aos 5 anos foi de 53%. A análise multivariada indicou que a idade ≥60 anos e a presença de sintomas B no início foram fatores de mau prognóstico, enquanto o linfoma anaplásico de grandes células T ALK-positivo teve um prognóstico melhor. Portanto, para doentes idosos com PTCL, há uma necessidade urgente de encontrar um esquema de quimioterapia básica de baixa toxicidade, tolerável e eficaz.

A aclarubicina (Acla) é um fármaco antineoplásico antraciclínico. In vitro, a Acla demonstrou uma potente citotoxicidade contra várias linhas celulares de linfoma e leucemia linfocítica T. Estudos mecanísticos das antraciclinas revelaram que a doxorrubicina, a epirrubicina, a daunorrubicina e a idarrubicina induzem todas a apoptose das células tumorais através de dois mecanismos: 1. Dano no ADN: através da inibição da topoisomerase II (Topo II), levando a quebras de cadeia dupla do ADN (DSBs); e 2. Dano na cromatina: através da remoção de histonas, causando alterações na cromatina em loci genómicos específicos. Contudo, estes mecanismos duplos também conduzem a cardiotoxicidade dose-dependente e irreversível. Comparada com as antraciclinas clássicas (como a doxorrubicina e a daunorrubicina), a Acla não causa danos no ADN e acumula-se significativamente nos tecidos linfoides (baço, timo e gânglios linfáticos), com uma distribuição pobre para outros tecidos. Consequentemente, a sua cardiotoxicidade é significativamente reduzida. Mesmo em doses cumulativas elevadas, é menos provável que cause disfunção cardíaca. Portanto, a Acla pode oferecer uma opção mais segura para doentes idosos ou para aqueles com doença cardíaca concomitante. Estudos anteriores mostraram que a combinação de Acla e citarabina (como o esquema CAG) tem alguma eficácia e é bem tolerada em doentes idosos e com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária. Nas décadas de 1980 e 1990, estudos exploraram o uso da Acla em esquemas de quimioterapia para linfoma não-Hodgkin e linfoma de Hodgkin, demonstrando alguma atividade. Pequenos estudos mostraram que a monoterapia com Acla pode alcançar uma taxa de resposta de aproximadamente 30% em doentes com linfoma não-Hodgkin avançado, sem comprometer a função cardíaca. Investigadores japoneses descobriram que esquemas de quimioterapia combinada contendo Acla em linfomas de células T exibem uma eficácia superior.

Neste estudo, os investigadores irão substituir a doxorrubicina no esquema CHOP tradicional por aclarubicina, que tem boa eficácia e baixa cardiotoxicidade, para criar um novo esquema CAOP (aclarubicina, ciclofosfamida, vincristina e prednisona) para doentes idosos recém-diagnosticados com PTCL. Este esquema de quimioterapia combinada poderá melhorar a eficácia, considerando também a tolerabilidade e a segurança, fornecendo uma nova opção de tratamento para doentes idosos com PTCL.