Aclarubisiini yhdistettynä syklofosfamidiin, vinkristiiniin ja prednisoniin (CAOP) aiemmin hoitamattomilla perifeerisen T-solulymfooman potilailla

Perifeerinen T-solulymfooma (PTCL) on harvinainen ja erittäin heterogeeninen ryhmä hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka kuuluvat T-solukasvainten luokkaan non-Hodgkinin lymfoomassa (NHL). Verrattuna B-solukasvaimiin, nykyinen ymmärrys T-soluleukemioista ja lymfoomista on suhteellisen kehittymätön, ja merkittävä osa potilaista diagnosoidaan edenneessä vaiheessa. Siksi PTCL-potilaat eivät ole kokeneet samaa ennusteen parantumista viimeisten 20–30 vuoden aikana. Viime vuosina kuitenkin, PTCL:ien molekyylipatogeneesin syvemmän ymmärryksen ja monien uusien lääkkeiden (mukaan lukien erilaiset epigeneettiset muuntajat ja biologiset lääkkeet) hyväksynnän myötä, T-solulymfoomapotilaiden ennuste saattaa parantua entisestään.

Vaikka histonideasetylaasin estäjät (HDACi), PD-1/PD-L1-estäjät, EZH2-estäjät ja demetyloivat aineet ovat tehneet jonkin verran edistystä PTCL:ien kliinisessä tutkimuksessa, niiden kliininen soveltaminen perustuu edelleen voimakkaasti CHOP-pohjaisiin kemoterapiaregimeeneihin. Tutkimus 239 paikallisen nodulaarisen PTCL-potilaan keskuudessa osoitti, että potilailla, jotka saivat CHOP-kaltaista hoitoa ± sädehoitoa, 5-vuotinen kokonaiselossaolo (OS) oli 58 % ja 5-vuotinen edistymätön elossaolo (PFS) oli 53 %. Monimuuttuja-analyysi osoitti, että ikä ≥60 vuotta ja B-oireiden läsnäolo sairastumishetkellä olivat huonoja ennustetekijöitä, kun taas ALK-positiivisella anaplastisella suurisoluisen T-solulymfoomalla oli parempi ennuste. Siksi ikääntyneille PTCL-potilaille on kiireellistä löytää matalan myrkyllisyyden, siedettävä ja tehokas peruskemoterapiaregimeeni.

Aklarubisiini (Acla) on antrasykliini-sytostaattinen lääke. In vitro -olosuhteissa Acla on osoittanut voimakasta sytotoksisuutta erilaisia lymfooma- ja T-lymfosyyttileukemiasolulinjoja vastaan. Antrasykliinien mekanistiset tutkimukset ovat paljastaneet, että doksorubisiini, epirubisiini, daunorubisiini ja idarubisiini kaikki indusoivat kasvainosolujen apoptoosia kahden mekanismin kautta: 1. DNA-vahinko: topoisomeraasi II:n (Topo II) eston kautta, johtaen DNA-kaksoisketjun katkeamiin (DSB); ja 2. Kromatiinivahinko: histonien poiston kautta, aiheuttaen kromatiinin muutoksia tiettyinä genomin paikkoina. Nämä kaksinkertaiset mekanismit johtavat kuitenkin myös annosriippuvaiseen, peruuttamattomaan kardiotoksisuuteen. Verrattuna klassisihin antrasykliineihin (kuten doksorubisiiniin ja daunorubisiiniin), Acla ei aiheuta DNA-vahinkoa ja kertyy merkittävästi lymfaattisissa kudoksissa (perna, kateenkorva ja imusolmukkeet), mutta huonosti muihin kudoksiin. Näin ollen sen kardiotoksisuus on merkittävästi alentunut. Jopa korkeilla kumulatiivisilla annoksilla se on vähemmän todennäköisesti aiheuttamaan sydämen toimintahäiriöitä. Siksi Acla saattaa tarjota turvallisemman vaihtoehdon ikääntyneille potilaille tai niille, joilla on samanaikaisesti sydäntautia. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että Aclan ja sytarabiinin yhdistelmä (kuten CAG-regimeeni) on jonkin verran tehoavaa ja hyvin siedetty uusiutuneessa/refraktaarisessa ja ikääntyneessä akuutin myelooisen leukemian potilaissa. 1980- ja 1990-luvuilla tutkimukset tutkivat Aclan käyttöä kemoterapiaregimeeneissä non-Hodgkinin lymfooman ja Hodgkinin lymfooman hoidossa, osoittaen jonkin aktiivisuuden. Pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että Acla-monoterapia voi saavuttaa noin 30 % vastausasteen edenneen non-hedging-lymfooman potilailla ilman sydämen toiminnan vaarantumista. Japanilaiset tutkijat ovat havainneet, että T-solulymfoomissa Aclaa sisältävät yhdistelmäkemoterapiaregimeenit osoittavat ylivertaista tehoavuutta.

Tässä tutkimuksessa tutkijat korvaavat perinteisen CHOP-regimeenin doksorubisiinin aklarubisiinilla, jolla on hyvä teho ja alhainen kardiotoksisuus, luodakseen uuden CAOP-regimeenin (aklarubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini ja prednisoni) vastediagnosoiduille ikääntyneille PTCL-potilaille. Tämä yhdistelmäkemoterapiaregimeeni saattaa parantaa tehoavuutta samalla huomioiden siedettävyyden ja turvallisuuden, tarjoten uuden hoitovaihtoehdon ikääntyneille PTCL-potilaille.