Aklarubicyna plus cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon (CAOP) u pacjentów z wcześniej nieleczonym obwodowym chłoniakiem z komórek T

Obwodowy chłoniak z komórek T (PTCL) to rzadka i wysoce heterogenna grupa nowotworów hematologicznych, należąca do kategorii nowotworów z komórek T nieziarniczych chłoniaków (NHL). W porównaniu z nowotworami z komórek B, obecne zrozumienie białaczki i chłoniaka z komórek T pozostaje stosunkowo słabo rozwinięte, a znaczna część pacjentów jest diagnozowana w zaawansowanym stadium. Dlatego pacjenci z PTCL nie doświadczyli takiego samego poziomu poprawy rokowniczej w ciągu ostatnich 20 do 30 lat. Jednak w ostatnich latach, dzięki głębszemu zrozumieniu molekularnej patogenezy PTCL i zatwierdzeniu licznych nowych leków (w tym różnych modyfikatorów epigenetycznych i leków biologicznych), rokowanie dla pacjentów z chłoniakiem z komórek T może ulec dalszej poprawie.

Chociaż inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi), inhibitory PD-1/PD-L1, inhibitory EZH2 i środki demetylujące poczyniły pewne postępy w badaniach klinicznych nad PTCL, ich zastosowanie kliniczne nadal w dużej mierze opiera się na schematach chemioterapii opartych na CHOP. Badanie 239 pacjentów z miejscowym guzkowym PTCL wykazało, że wśród pacjentów otrzymujących terapię podobną do CHOP ± radioterapię, 5-letnie całkowite przeżycie (OS) wynosiło 58%, a 5-letnie przeżycie wolne od progresji (PFS) wynosiło 53%. Analiza wieloczynnikowa wskazała, że wiek ≥60 lat i obecność objawów B w momencie rozpoznania były złymi czynnikami rokowniczymi, podczas gdy anaplastyczny duży chłoniak z komórek T dodatni pod względem ALK miał lepsze rokowanie. Dlatego dla starszych pacjentów z PTCL istnieje pilna potrzeba znalezienia niskotoksycznego, dobrze tolerowanego i skutecznego podstawowego schematu chemioterapii.

Aklarybicyna (Acla) jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy antracyklin. In vitro, Acla wykazała silną cytotoksyczność wobec różnych linii komórkowych chłoniaka i białaczki limfocytów T. Badania mechanistyczne antracyklin ujawniły, że doksorubicyna, epirubicyna, daunorubicyna i idarubicyna indukują apoptozę komórek nowotworowych poprzez dwa mechanizmy: 1. Uszkodzenie DNA: poprzez hamowanie topoizomerazy II (Topo II), prowadząc do dwuniciowych pęknięć DNA (DSBs); oraz 2. Uszkodzenie chromatyny: poprzez usuwanie histonów, powodując zmiany chromatyny w specyficznych loci genomowych. Jednak te podwójne mechanizmy prowadzą również do zależnej od dawki, nieodwracalnej kardiotoksyczności. W porównaniu z klasycznymi antracyklinami (takimi jak doksorubicyna i daunorubicyna), Acla nie powoduje uszkodzeń DNA i gromadzi się znacząco w tkankach limfatycznych (śledzionie, grasicy i węzłach chłonnych), z niewielkim rozmieszczeniem w innych tkankach. W konsekwencji jej kardiotoksyczność jest znacznie zmniejszona. Nawet przy wysokich skumulowanych dawkach, jest mniej prawdopodobne, że spowoduje dysfunkcję serca. Dlatego Acla może oferować bezpieczniejszą opcję dla starszych pacjentów lub tych z towarzyszącą chorobą serca. Poprzednie badania wykazały, że połączenie Acla i cytarabiny (takie jak schemat CAG) ma pewną skuteczność i jest dobrze tolerowane u pacjentów z nawrotową/oporną ostrą białaczką szpikową oraz u starszych pacjentów. W latach 80. i 90. XX wieku badania eksplorowały zastosowanie Acla w schematach chemioterapii dla nieziarniczych chłoniaków i chłoniaka Hodgkina, wykazując pewną aktywność. Małe badania wykazały, że monoterapia Acla może osiągnąć wskaźnik odpowiedzi około 30% u pacjentów z zaawansowanym nieziarniczym chłoniakiem, bez kompromitowania funkcji serca. Japońscy badacze odkryli, że kombinowane schematy chemioterapii zawierające Acla w chłoniakach z komórek T wykazują lepszą skuteczność.

W tym badaniu badacze zastąpią doksorubicynę w tradycyjnym schemacie CHOP aklarybicyną, która ma dobrą skuteczność i niską kardiotoksyczność, aby stworzyć nowy schemat CAOP (aklarybicyna, cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon) dla starszych pacjentów nowo zdiagnozowanych z PTCL. Ten kombinowany schemat chemioterapii może poprawić skuteczność, jednocześnie biorąc pod uwagę tolerancję i bezpieczeństwo, dostarczając nową opcję leczenia dla starszych pacjentów z PTCL.