Aclarubicine plus cyclofosfamide, vincristine en prednison (CAOP) bij patiënten met voorheen onbehandeld perifeer T-cellymfoom

Perifere T-cellymfoom (PTCL) is een zeldzame en zeer heterogene groep hematologische maligniteiten, behorend tot de T-celtumorcategorie van non-Hodgkinlymfoom (NHL). Vergeleken met B-celtumoren is het huidige begrip van T-celleukemie en lymfoom relatief onderontwikkeld, en een aanzienlijk deel van de patiënten wordt gediagnosticeerd in een gevorderd stadium. Daarom hebben PTCL-patiënten de afgelopen 20 tot 30 jaar niet dezelfde mate van prognostische verbetering ervaren. In recente jaren echter, met een dieper inzicht in de moleculaire pathogenese van PTCL's en de goedkeuring van talrijke nieuwe geneesmiddelen (inclusief diverse epigenetische modificatoren en biologische middelen), kan de prognose voor T-cellymfoompatiënten verder verbeteren.

Hoewel histondeacetylase-remmers (HDACi), PD-1/PD-L1-remmers, EZH2-remmers en demethylerende middelen enige vooruitgang hebben geboekt in klinisch onderzoek naar PTCL's, blijft hun klinische toepassing sterk afhankelijk van CHOP-gebaseerde chemotherapieregimes. Een studie van 239 patiënten met gelokaliseerd nodulair PTCL toonde aan dat onder patiënten die CHOP-achtige therapie ± radiotherapie ontvingen, de 5-jaarsoverleving (OS) 58% was, en de 5-jaars progressievrije overleving (PFS) 53%. Multivariate analyse gaf aan dat leeftijd ≥60 jaar en aanwezigheid van B-symptomen bij aanvang slechte prognostische factoren waren, terwijl ALK-positief anaplastisch grootcellig T-cellymfoom een betere prognose had. Daarom is er voor oudere PTCL-patiënten dringend behoefte aan een laag-toxisch, verdraagbaar en effectief basischemotherapieregime.

Aclarubicine (Acla) is een anthracycline antikankergeneesmiddel. In vitro heeft Acla krachtige cytotoxiciteit aangetoond tegen diverse lymfoom- en T-lymfocytaire leukemiecellijnen. Mechanistische studies van anthracyclines hebben onthuld dat doxorubicine, epirubicine, daunorubicine en idarubicine allemaal tumorcelapoptose induceren via twee mechanismen: 1. DNA-schade: door remming van topoisomerase II (Topo II), leidend tot DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's); en 2. Chromatineschade: door histonverwijdering, waardoor chromatineveranderingen ontstaan op specifieke genomische loci. Echter, deze dubbele mechanismen leiden ook tot dosisafhankelijke, onomkeerbare cardiotoxiciteit. Vergeleken met klassieke anthracyclines (zoals doxorubicine en daunorubicine) veroorzaakt Acla geen DNA-schade en hoopt het zich aanzienlijk op in lymfoïde weefsels (milt, thymus en lymfeklieren), met een slechte verdeling naar andere weefsels. Bijgevolg is de cardiotoxiciteit aanzienlijk verminderd. Zelfs bij hoge cumulatieve doses is de kans op cardiale dysfunctie kleiner. Daarom kan Acla een veiliger optie bieden voor oudere patiënten of patiënten met gelijktijdige hartziekte. Eerdere studies hebben aangetoond dat de combinatie van Acla en cytarabine (zoals het CAG-regime) enige werkzaamheid heeft en goed verdragen wordt bij recidiverende/refractaire en oudere patiënten met acute myeloïde leukemie. In de jaren 80 en 90 onderzochten studies het gebruik van Acla in chemotherapieregimes voor non-Hodgkinlymfoom en Hodgkinlymfoom, waarbij enige activiteit werd aangetoond. Kleine studies hebben aangetoond dat Acla-monotherapie een responspercentage van ongeveer 30% kan bereiken bij patiënten met gevorderd non-hedginglymfoom, zonder inbreuk op de hartfunctie. Japanse onderzoekers hebben gevonden dat combinatiechemotherapieregimes die Acla bevatten in T-cellymfomen superieure werkzaamheid vertonen.

In deze studie zullen de onderzoekers doxorubicine in het traditionele CHOP-regime vervangen door aclarubicine, dat goede werkzaamheid en lage cardiotoxiciteit heeft, om een nieuw CAOP (aclarubicine, cyclofosfamide, vincristine en prednison) regime te creëren voor oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerd PTCL. Dit combinatiechemotherapieregime kan de werkzaamheid verbeteren terwijl het ook rekening houdt met verdraagbaarheid en veiligheid, en biedt een nieuwe behandelingsoptie voor oudere patiënten met PTCL's.