Aclarubicin pluss Cyclophosphamide, Vincristine og Prednison (CAOP) hos pasienter med tidligere ubehandlet perifer T-cellelymfom

Perifer T-celle lymfom (PTCL) er en sjelden og svært heterogen gruppe hematologiske maligniteter som tilhører T-celle tumor-kategorien av non-Hodgkin lymfom (NHL). Sammenlignet med B-celle tumorer er dagens forståelse av T-celle leukemi og lymfom fortsatt relativt underutviklet, og en betydelig andel pasienter diagnostiseres på et avansert stadium. Derfor har PTCL-pasienter ikke opplevd samme nivå av prognostisk forbedring de siste 20 til 30 årene. I de senere år har imidlertid med en dypere forståelse av den molekylære patogenesen til PTCL og godkjenning av mange nye legemidler (inkludert ulike epigenetiske modifikatorer og biologiske midler), prognosen for T-celle lymfom-pasienter muligens blitt ytterligere forbedret.

Selv om histondeacetylasehemmere (HDACi), PD-1/PD-L1-hemmere, EZH2-hemmere og demetyleringsmidler har gjort noen fremskritt i klinisk forskning på PTCL, er deres kliniske anvendelse fortsatt sterkt avhengig av CHOP-baserte kjemoterapiregimer. En studie av 239 pasienter med lokalisert nodulær PTCL viste at blant pasienter som mottok CHOP-lignende terapi ± strålebehandling, var den 5-årige totale overlevelsen (OS) 58 %, og den 5-årige progresjonsfrie overlevelsen (PFS) var 53 %. Multivariat analyse indikerte at alder ≥60 år og tilstedeværelse av B-symptomer ved sykdomsstart var dårlige prognostiske faktorer, mens ALK-positiv anaplastisk storcelle T-celle lymfom hadde en bedre prognose. Derfor er det et presserende behov for å finne et lavtoksisk, tolererbart og effektivt grunnleggende kjemoterapiregime for eldre PTCL-pasienter.

Aklarubicin (Acla) er et antracyklin-kreftlegemiddel. In vitro har Acla vist kraftig cytotoksisitet mot ulike lymfom- og T-lymfocytisk leukemi-cellelinjer. Mekanistiske studier av antracykliner har avdekket at doxorubicin, epirubicin, daunorubicin og idarubicin alle induserer tumorcelleapoptose gjennom to mekanismer: 1. DNA-skade: gjennom hemming av topoisomerase II (Topo II), som fører til DNA-dobbeltstrengsbrudd (DSBs); og 2. Kromatinskade: gjennom histonfjerning, som forårsaker kromatinforandringer på spesifikke genomiske loci. Imidlertid fører disse doble mekanismene også til doseavhengig, irreversibel kardiotoksisitet. Sammenlignet med klassiske antracykliner (som doxorubicin og daunorubicin), forårsaker ikke Acla DNA-skade og akkumulerer betydelig i lymfoid vev (milt, thymus og lymfeknuter), med dårlig distribusjon til andre vev. Følgelig er dens kardiotoksisitet betydelig redusert. Selv ved høye kumulative doser er det mindre sannsynlig at den forårsaker hjertedysfunksjon. Derfor kan Acla tilby et sikrere alternativ for eldre pasienter eller de med samtidig hjertesykdom. Tidligere studier har vist at kombinasjonen av Acla og cytarabin (som CAG-regimet) har noe effekt og er godt tolerert hos pasienter med relapserende/refraktær og eldre pasienter med akutt myelogen leukemi. På 1980- og 1990-tallet utforsket studier bruken av Acla i kjemoterapiregimer for non-Hodgkin lymfom og Hodgkin lymfom, og viste noe aktivitet. Små studier har vist at Acla-monoterapi kan oppnå en responsrate på omtrent 30 % hos pasienter med avansert non-Hodgkin lymfom, uten å påvirke hjertefunksjon. Japanske forskere har funnet at kombinasjonskjemoterapiregimer som inneholder Acla i T-celle lymfomer viser overlegen effekt.

I denne studien vil forskerne erstatte doxorubicin i det tradisjonelle CHOP-regimet med aklarubicin, som har god effekt og lav kardiotoksisitet, for å skape et nytt CAOP-regime (aklarubicin, syklofosfamid, vinkristin og prednison) for eldre pasienter nydiagnostisert med PTCL. Dette kombinasjonskjemoterapiregimet kan forbedre effektiviteten samtidig som det også tar hensyn til tolerabilitet og sikkerhet, og gir et nytt behandlingsalternativ for eldre pasienter med PTCL.