Акларубицин в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (CAOP) у пациентов с ранее нелеченной периферической T-клеточной лимфомой

Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) — редкая и высокогетерогенная группа гематологических злокачественных новообразований, относящаяся к категории Т-клеточных опухолей неходжкинской лимфомы (НХЛ). По сравнению с В-клеточными опухолями, современное понимание Т-клеточных лейкозов и лимфом остается относительно слаборазвитым, и значительная доля пациентов диагностируется на поздней стадии. Поэтому пациенты с ПТКЛ не испытали такого же уровня улучшения прогноза за последние 20–30 лет. Однако в последние годы, с углублением понимания молекулярного патогенеза ПТКЛ и одобрением многочисленных новых препаратов (включая различные эпигенетические модификаторы и биологические препараты), прогноз для пациентов с Т-клеточной лимфомой может быть дополнительно улучшен.

Хотя ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACi), ингибиторы PD-1/PD-L1, ингибиторы EZH2 и деметилирующие агенты достигли некоторого прогресса в клинических исследованиях ПТКЛ, их клиническое применение по-прежнему в значительной степени опирается на химиотерапевтические схемы на основе CHOP. Исследование 239 пациентов с локализованной узловой ПТКЛ показало, что среди пациентов, получавших терапию по типу CHOP ± лучевую терапию, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 58%, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 53%. Многофакторный анализ показал, что возраст ≥60 лет и наличие В-симптомов при начале заболевания являются неблагоприятными прогностическими факторами, в то время как ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома имела лучший прогноз. Поэтому для пожилых пациентов с ПТКЛ существует острая необходимость в поиске низкотоксичной, переносимой и эффективной базовой химиотерапевтической схемы.

Акларубицин (Акла) — противоопухолевый препарат из группы антрациклинов. In vitro Акла продемонстрировала мощную цитотоксичность в отношении различных клеточных линий лимфомы и Т-лимфоцитарного лейкоза. Механистические исследования антрациклинов показали, что доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин и идарубицин индуцируют апоптоз опухолевых клеток через два механизма: 1. Повреждение ДНК: через ингибирование топоизомеразы II (Topo II), приводящее к двунитевым разрывам ДНК (DSBs); и 2. Повреждение хроматина: через удаление гистонов, вызывающее изменения хроматина в определенных геномных локусах. Однако эти двойные механизмы также приводят к дозозависимой, необратимой кардиотоксичности. По сравнению с классическими антрациклинами (такими как доксорубицин и даунорубицин), Акла не вызывает повреждения ДНК и значительно накапливается в лимфоидных тканях (селезенке, тимусе и лимфатических узлах), с плохим распределением в другие ткани. Следовательно, её кардиотоксичность значительно снижена. Даже при высоких кумулятивных дозах она с меньшей вероятностью вызывает сердечную дисфункцию. Поэтому Акла может предложить более безопасный вариант для пожилых пациентов или пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца. Предыдущие исследования показали, что комбинация Акла и цитарабина (например, схема CAG) обладает некоторой эффективностью и хорошо переносится у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом и пожилых пациентов. В 1980-х и 1990-х годах исследования изучали применение Акла в химиотерапевтических схемах для неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина, демонстрируя некоторую активность. Небольшие исследования показали, что монотерапия Акла может достигать частоты ответа примерно 30% у пациентов с распространенной неходжкинской лимфомой, без ущерба для сердечной функции. Японские исследователи обнаружили, что комбинированные химиотерапевтические схемы, содержащие Акла, при Т-клеточных лимфомах демонстрируют превосходную эффективность.

В этом исследовании исследователи заменят доксорубицин в традиционной схеме CHOP на акларубицин, обладающий хорошей эффективностью и низкой кардиотоксичностью, чтобы создать новую схему CAOP (акларубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон) для пожилых пациентов с впервые диагностированной ПТКЛ. Эта комбинированная химиотерапевтическая схема может улучшить эффективность, одновременно учитывая переносимость и безопасность, предоставляя новый вариант лечения для пожилых пациентов с ПТКЛ.