Gen-ved-rygning-interaktioner og risiko for åreforkalkning - accessorisk til ARIC

BAGGRUND:

Mens cigaretrygning er en veletableret og potent risikofaktor for aterosklerotisk vaskulær sygdom, varierer den enkeltes modtagelighed for rygning betydeligt, hvilket tyder på modifikatorer såsom genomisk variation. Adskillige nøgleenzymer involveret i aktiveringen og afgiftningen af ​​mutagene tobaksrøgforbindelser, oxidativt stress og DNA-skader udtrykkes i vævene i hjertet og vaskulaturen og repræsenterer mekanistiske veje for tobaksinduceret patologi. Mange af disse enzymer har almindelige polymorfier (større end eller lig med for 10% prævalens i befolkningen) med kendte funktionelle effekter. Selvom det er begrænset til nogle få enzymer og hæmmet af mangler i design, har et lille antal undersøgelser antydet, at enzymatisk aktivering og afgiftning af tobaksrøg modificerer risikoen for visse kardiovaskulære udfald forbundet med cigaretrygning.

DESIGN FORTÆLLING:

Det genetiske epidemiologiske studie vil evaluere almindelige genetiske polymorfismer, der i kombination med eksponering for tobaksrøg kan modificere risikoen for åreforkalkning og dens kliniske følgesygdomme. Et gennemsnit på seks polymorfier, udvalgt på basis af deres prævalens og funktionelle betydning, ekspression i relevant væv, evaluering i tidligere undersøgelser og biologisk plausibilitet, inden for 19 gener involveret i aktivering, afgiftning, oxidativ stress og DNA-reparationsveje vil blive evalueret som en supplerende undersøgelse til undersøgelsen Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). I denne velkarakteriserede, bi-etniske kohorte på 15.792 mænd og kvinder under aktiv opfølgning siden 1987-89 (fuldstændigheden af ​​opfølgningen 96%), vil fem endepunkter, der kvantificerer subklinisk åreforkalkning og validerede kliniske åreforkalkninger, blive undersøgt i tilfælde af kohorte-/tilfældekontroltilstand: hændelig koronar hjertesygdom, carotis aterosklerose, perifer arteriel sygdom, hændelig slagtilfælde og MR-detekterede hjerneinfarkter. Undersøgelsen er veldesignet til at studere, hvordan DNA-sekvenspolymorfismer kan fremme eller hæmme de atherogene virkninger af rygning og risikoen for kliniske hændelser, og at bidrage med ny viden om genetisk variations rolle i responsen på miljøfornærmelser og giftstoffer.

En case-cohorte eller case-control tilgang vil blive taget ved hjælp af data fra Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) undersøgelsen. Cirka 20 polymorfier vil blive undersøgt i forhold til fem hjertekarsygdomme (CVD) endepunkter. De polymorfismer, der skal undersøges, klassificeres som varianter af enten a) fase I (aktiverings) enzymer, b) fase II (afgiftning) enzymer, c) oxidativ stress enzymer eller d) DNA reparation enzymer. CVD-endepunkterne inkluderer hændelige tilfælde af koronar hjertesygdom (CHD) (n=1.101), tilfælde af apopleksi (n=323), udbredt perifer arteriesygdom (PAD) (n=237 tilfælde), carotis aterosklerose bestemt ved MR (n=504) tilfælde) og cerebrale infarkter (n=237 tilfælde). Kontroller vil bestå af 1.062 kontroller udvalgt ved besøg 1, og 237 kontrolbesøg 3 til cerebrale infarkttilfælde. Den statistiske tilgang vil være baseret på den proportionelle fare-regression for hændelige CHD og slagtilfælde-endepunkter og logistisk regression for de andre CVD-resultater. Både additive og multiplikative former for interaktion vil blive testet.